基于寒熱錯雜病機中醫藥在胃癌各階段防治中的研究?

張成晶，朱許麗，張穎慧，李 杰

(中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京 100053)

1 寒熱錯雜是胃癌發生、發展的重要病機

胃癌的病因主要包括脾胃氣虛、情志不遂、飲食勞傷等，但從大量的臨床報道和實驗研究來看，其基礎起于“內寒”。《靈樞·百病始生》指出：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積矣。”脾陽不振、寒邪凝滯是胃癌形成尤其是晚期的基本動因[1]。在《丹溪心法·反胃》中提出“反胃大約有四：血虛、氣虛、有熱、有痰”。這意味著胃癌的發生還經歷了一個漫長的過程，在癌組織形成之前已經有了一系列的病理改變如瘀毒痰虛等，加之胃癌患者多以中老年患者居多，且發病緩慢、病程較久，所以胃癌多在“內寒”的基礎上還有“癌毒積熱”的臨床表現。在《雜病源流犀燭》有論述：“反胃原于真火衰微，胃寒脾弱，不能納谷，故早食晚吐，晚食早吐，日日如此，以飲食入胃，既抵胃之下脘，復返而出也。”《靈樞·五變》云：“腸胃之間，寒溫不次，邪氣稍至。蓄積留止，大聚乃起。由寒氣在內所生也，氣血虛弱，風邪搏于臟腑，寒多則氣澀，氣澀則生積聚也。”真火衰微，“胃寒”生于內，寒多則氣滯，“癌毒”積熱于外，正氣虧損無力抗邪，邪積毒蘊則耗氣傷陰，里寒外熱、虛實夾雜，如此反復而成寒熱錯雜之證。尤其是在胃癌晚期，這種惡性循環會更加明顯[2]。此外，放化療是除手術外胃癌的主要治療手段。放療雖然目的在于治療疾病，但其作用于人體時也變為“火熱邪毒”，刺激機體發生熱毒內盛，傷陰耗血，氣血虧虛。而放化療后的胃癌患者易出現骨髓抑制和消化道不良反應，胃氣虛弱，土虛木乘，肝氣橫逆犯胃而出現惡心嘔吐、呃逆反酸、口干口苦、乏力等寒熱錯雜之證。

基于上述分析得出胃癌的基本病理過程為脾陽不振導致寒凝胃脈、氣機阻滯、氣滯血瘀、痰濕凝聚、久則成瘤，基本證型多屬寒熱錯雜證。因此在胃癌患者的治療過程中，單用祛邪除熱或者扶正溫里往往不能針對病機，而且患病日久傷及脾胃陽氣、虛不受補，也不適宜服用大量溫補之品。因此要仔細分析癥狀，根據患者主訴用藥寒溫并用，方能取效。代表方劑有百合烏藥散、烏梅丸、半夏瀉心湯、左金丸、小柴胡湯等。

2 基于寒熱錯雜核心病機在胃癌治療不同階段中醫藥干預作用

2.1 胃癌術后胃癱綜合癥防治

手術為早中期胃癌主要治療方式，部分患者易發生術后并發癥如胃癱和胃痛等，且預后并不理想。胃癱綜合征為胃癌術后嚴重并發癥之一，以胃流出道非機械性梗阻為主要表現，其發病率約為0.4%～5.0%[3]，尤其老年人多見[4]。胃癱綜合征發生后若得不到及時有效的診治，易引起水電解質平衡紊亂、酸堿失衡、營養不良等并發癥，甚至導致患者死亡，嚴重影響患者的術后恢復及生活質量。另外，胃脘痛一般是胃癌患者最常見也是最嚴重的癥狀。據調查，全球約有75%的晚期癌癥患者有疼痛問題，其中有25% ～ 30%是非常劇烈的疼痛[5]。癌痛是一種機制獨特而復雜的慢性疼痛，它嚴重影響癌癥患者的睡眠、日常生活、娛樂、工作能力和社交活動等生活質量。在臨床中胃癌術后患者具體表現為胃脘疼痛、食后脹增、厭食噯氣、惡心嘔吐、吞酸等。基本病機為病久陰損氣耗而致中氣不足，脾胃升降失調，運化無力為本，氣滯血瘀、痰濁濕阻、熱毒壅塞為標，寒熱錯雜。

百合烏藥散適用于早中期寒熱錯雜型胃癌，是治療術后胃癱、緩解癌性疼痛、提高放化療后機體免疫力的首選基礎方。方中百合可滋肺陰、潤肺燥，兼以化痰止咳、寧心安神；烏藥辛香走竄，上入脾肺下通膀胱與腎，是行氣止痛之良品，一溫一寒，寒熱相濟，對緩解癌痛和胃癱有著很好的治療效果。烏藥中的縮合鞣質類成分可通過下調T細胞和巨噬細胞的功能來抑制炎癥，起到鎮痛、抗炎的作用。近期有研究發現，烏藥的水、醇提取物具有較強的鎮痛抗炎作用，以其正丁醇部位的活性為最強[6]。此外，胃癌患者放化療后會出現機體免疫力下降，白細胞減少，可表現為乏力、納呆、面色萎黃、情緒低落癥狀。放療為“火熱邪毒”，而化療藥多為寒涼之品，致胃陰虧損，虛熱內生，寒熱錯雜。現代藥理學研究表明，百合含有多種生物堿，能升高白細胞，對白細胞減少癥有預防作用。百合還能在體內增強和改善單核細胞系統和吞噬細胞功能，提高機體的體液免疫能力，百合多糖具有多種生物活性，也能增強機體對腫瘤細胞的免疫力。

2.2 中晚期胃癌放化療消化道反應防治

中晚期胃癌以放化療為主，5-氟尿嘧啶(5-FU)聯合運用甲酰四氫葉酸鈣(CF)是最常用的化療方案，但常引起胃腸道損害及功能障礙。目前臨床上常用預防化療后胃腸道反應的止嘔藥、5-羥色胺受體拮抗劑等難以取得理想的治療效果。其癥狀主要表現為上熱下寒，胃熱腸寒。上熱表現為口渴、咽癢、口苦、口中異味、口舌生瘡、舌苔黃膩，舌質紅，下寒表現為腸鳴腹脹、便溏尿頻、小腹冷痛、納呆等。《黃帝內經》言：“胃中熱，腸中寒，則疾饑，小腹痛脹。”《巢源》謂：“陽并于上則上熱，陰并于下則下冷。上焦有熱，或喉口生瘡，胸膈煩滿；下焦有冷，則腹脹腸鳴，絞痛泄利。”《景岳全書·傳忠錄》說：“寒在上者，為吞酸，為膈噎，為飲食不化，為噯腐脹噦”。“熱在下者為腰足腫痛，為二便秘澀，或熱痛遺精，或溲混便赤”。所以放化療后胃癌患者基本病機為邪氣犯胃，上焦胃脘熱盛，導致清氣不升、濁氣不降，下焦內生濕濁，阻礙運化，寒熱錯雜。

從病機上看，這些癥狀屬中醫“痞證”范疇，應行辛開苦降之法，可用半夏瀉心湯清上溫下，清瀉中焦。半夏瀉心湯主要適用于中晚期胃癌放化療后，緩解惡心嘔吐、腹瀉等不良反應。方中半夏、干姜相須為君，開瀉濕濁，通暢氣機，輔以黃芩、黃連清瀉濕熱，寒熱互用以和其陰陽，苦辛并進以調其升降，使胃癌患者寒熱得減，升降復常，符合寒熱錯雜型胃癌的病機。現代研究證明，半夏瀉心湯有抗腫瘤作用，通過抑制腫瘤細胞的生長，改變細胞的形態。其抑制細胞生長可能與干預STAT3轉錄因子的表達、促進腫瘤細胞凋亡有關[7]。在臨床實驗中，何江進觀察了60例胃腸腫瘤患者，發現半夏瀉心湯聯合胃復安治療組患者化療后惡心、嘔吐控制的總有效率明顯高于胃復安治療組，說明半夏瀉心湯預防胃腸腫瘤化療致胃腸道反應療效確切，安全可靠[8]。

2.3 晚期胃癌復發轉移的防治

胃癌的復發與轉移是胃癌死亡的重要原因，其轉移發生的機制也是綜合、復雜的，日久陽氣虛弱，陰寒內生，同時又有新的病理產物如痰熱瘀血凝滯、久病不愈，往往寒熱相互轉化，或由寒而熱，或由熱而寒，寒熱并存。臨床癥狀中既有反酸、嘔吐等熱癥，也有乏力、畏寒、便溏、失眠等寒象，且日久不愈，影響生活質量，甚至“癌毒”復發或轉移至其他臟器。

烏梅丸主要適用于預防晚期胃癌的復發和轉移。烏梅丸出自張仲景《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》，烏梅酸澀為君藥，澀腸止瀉；蜀椒、細辛味辛性溫為臣藥，溫腎暖脾化濕；黃連、黃柏味苦性寒，清熱燥濕止瀉；附子、桂枝、干姜為辛熱之品助蜀椒、細辛溫腎暖脾；人參、當歸味甘性溫，益氣補血為佐藥；炙甘草甘緩和中為使藥。該方寒熱并用、氣血平調、邪正兼顧，具有清熱祛寒、益氣補血、安蛔止痛之功，為治療寒熱錯雜、上熱下寒厥陰病之主方。實驗研究表明，烏梅丸具有抗腫瘤抗炎、調節免疫、促進胃腸功能恢復、調節腸道菌群、抑制細胞凋亡、修復黏膜屏障和抗氧化損傷等作用，廣泛應用于寒熱錯雜、虛實夾雜型腫瘤及內科疑難雜癥，尤其是在寒熱錯雜型胃癌的治療中更為常用。在大鼠胃黏膜癌變模型中烏梅丸能抑制人胃癌SGC-7901細胞的生長及增殖，從而干預胃癌和癌前病變[9]。

此外，烏梅丸對胃癌前病變和胃癌術后食管反流也有一定的治療效果。胃癌前病變是一個病理學概念，通常包括腸上皮化生和異型增生，是正常胃黏膜向胃癌轉化過程中的一個重要階段。目前普遍認為，正常胃黏膜→慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸化生→異型增生→胃癌，是胃癌發生的基本模式。慢性萎縮性胃炎多屬于頑癥痼疾，久病不愈，往往寒熱相互轉化，或由寒而熱，或由熱而寒，寒熱并存。烏梅丸能通過有效地抑制胃癌及癌前病變中端粒酶的活性和增殖細胞核抗原(PCNA)的表達這一機制，從而干預胃癌前病變。術后食管反流是胃癌切除術后一個十分普遍的現象，也是術后長期甚至終生存在的并發癥，因手術破壞了食管下段括約肌功能和His角的綜合調節作用等正常抗反流機制，且術中還損傷了迷走神經，機體對胃內食物排空明顯延遲，導致術后胃食管反流發生率高達50%～70%。西醫多采用抑酸藥、促胃動力藥，黏膜保護藥等非特異性藥物緩解癥狀，但常因腹瀉、肝損等不良反應使患者無法長期堅持服藥，而停藥后癥狀反復。食管反流以口苦、嘈雜、反酸、噯氣為主，基本病機為脾胃功能受損，脾失健運，痰熱內阻，影響肝膽疏泄功能。膽失疏泄，郁熱犯胃，以致氣機不調，寒熱錯雜，膽胃同病。此時選用烏梅丸為主方寒熱同調，易達到理想的治療效果。現代藥理研究亦證實，烏梅的有效成分檸檬酸能促進胃酸分泌從而消食助運。另外，萎縮性胃炎的發生與幽門螺旋桿菌感染密切相關，烏梅丸中諸多藥物如黃連、黃柏、烏梅等，均有不同程度的抗菌殺菌作用，對改善胃癌預后、防治復發轉移也有幫助，萎縮性胃炎的表現與烏梅丸證多有相符。

3 中醫藥治療寒熱錯雜型胃癌的現代機制

“寒熱錯雜”是指患者同時出現寒證和熱證，而且二者共同決定著機體的整體狀態，這一病機廣泛存在于諸多病證的發展過程，最早出現于張仲景《傷寒論》對“心下痞”的病機分析，本質是在陽氣虛寒的同時，有內生或外感熱邪的存在。胃癌熱證患者表現為癌性發熱、癌痛、反酸、口干口苦、舌質紅等；胃癌寒證患者具有畏寒、腹瀉、便溏、失眠等。這些癥狀多與植物神經系統機能有直接或間接的聯系。

1項研究[10]中發現，寒證者尿兒茶酚胺(CA)分泌量減少，17-羥皮質類固醇排出量減少，PGE2降低，PGF2α增高，PGE2/PGF2α比值下降，cAMP降低，cGMP增高，cAMP/cGMP比值明顯下降。熱證者CA排出量增多，PGE2和PGE2 /PGF2α比值增高，cAMP增高，證明了寒證患者交感-腎上腺髓質機能活動減弱，副交感神經功能活動偏亢。而熱證患者交感-腎上腺髓質機能活動增強。去甲腎上腺素是交感和副交感神經的調節劑，而有研究發現[11-12]，去甲腎上腺素的受體-腎上腺素能高表達于乳腺癌、前列腺癌等腫瘤組織中，對胃癌的轉移和侵襲有促進作用[13]。所以寒熱錯雜型胃癌的作用機制可能為機體的寒熱狀態引起植物神經系統紊亂，交感-腎上腺髓質機能失調，兒茶酚胺類物質釋放增多，通過高表達于胃癌組織的腎上腺素能受體，促進轉錄因子STAT3等細胞因子活化，調控MMP-7等下游基因，促進血管形成并引起凋亡因子的過度表達，從而介導胃癌細胞的侵襲與轉移[14]。

現代研究證明，半夏瀉心湯[15-16]、烏梅丸[17]、左金丸[18]等寒熱并用類中藥復方均能影響兒茶酚胺類物質的釋放，對交感-副交感神經有抑制或促進作用。其中現代研究證明，半夏瀉心湯的抗腫瘤作用可能與干預STAT3轉錄因子的表達，促進腫瘤細胞凋亡有關[19]。以上研究表明，中藥對寒熱錯雜型胃癌的作用機制之一可能為通過調節交感-腎上腺髓質軸，減少腎上腺素能在胃癌組織中的表達，從而調節促血管生成因子的釋放，影響腫瘤微環境中微血管生成，促進胃癌細胞凋亡，抑制胃癌的發展和侵襲。

4 討論

胃癌是臨床發病率很高的一種腫瘤，單純運用現代治療手段包括手術治療和放療化療并不能很好地改善患者的癥狀。實踐證明，在臨床中配合中藥能起到很好的治療效果。總結近年來文獻發現，中醫通過多靶點、多通路如下調黏附分子，干預血管內皮生長因子，調節基質金屬蛋白酶，調節機體免疫狀態和癌基因與抑癌基因，影響端粒酶和信號通路等，在治療寒熱錯雜型胃癌的復發和轉移方面有著明顯的優勢。由于胃癌復雜的發生機制和病機，臨床多以寒熱錯雜型為主，在治療過程中應根據不同的分期及具體癥狀采取相應的治療準則。

另外，在臨床中也可根據主訴來決定所用方劑。盡管胃癌患者癥狀復雜多變，病因病理也變化多樣，但是只要能抓住主要癥結對癥下藥，化簡為繁，也能起到良好的治療效果。如胃痛或者納呆、乏力選百合烏藥散，口苦則用烏梅丸，反酸呃逆以黃連、茱萸為基礎藥對，腹瀉便溏用半夏瀉心湯。同時再根據寒熱偏向調整方藥。若患者寒偏重，伴有胃脘怕涼、遇寒則痛，可酌加烏藥、半夏等；若熱偏重、反酸燒心較重者，可加煅瓦楞、烏賊骨制酸止痛；乏力較重者加黃芪、女貞子補氣健脾；納少甚至厭食者加雞內金、生麥芽；濕氣較重者加白術、茯苓健脾燥濕等。最后，可適當加入臨床證實有抗腫瘤作用的藥物抑制癌毒，如白花蛇舌草、半枝蓮、藤梨根等。

從現代研究來說胃癌的發生、侵襲、轉移是多因素參與、多步驟的復雜病理過程，是環境因素、宿主基因、H．pylori感染等因素相互作用的結果，是體內相關細胞信號傳導因子和細胞核因子的過度表達，從而激活相關信號傳導通路，進而促進一些原癌基因和致癌基因表達的復雜過程[20]。近年，對中藥現

代化研究取得了長足的發展，但復方尤其是經典方劑及臨床中常用有效方劑的相關抗腫瘤機制的研究仍然不足。中醫藥是否通過調節交感-腎上腺髓質軸來治療寒熱錯雜型胃癌及具體通路，還需進一步的相關分子機制實驗研究和證實。

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