趨化因子與心律失常的關系

布阿杰爾古麗·納斯爾綜述，周祁娜審校

趨化因子是一組具有特定吸引功能的細胞因子，分子量7～ 12 kDa之間。它們是大約70個氨基酸殘基的小分子。趨化因子的特征在于存在四個保守的半胱氨酸殘基和“垂直”受體信號轉導。這些受體可促進細胞代謝、加快遷移速度及引起可逆的細胞變化，相反，“水平”的細胞因子受體通常會減慢遷移速度及引起不可逆的細胞變化，如增殖和細胞凋亡。

某些趨化因子在動脈粥樣硬化或急性缺血等心血管疾病的早期階段發揮作用[1-3]，或參與損傷反應的早晚期，并與心律失常、心力衰竭和心臟移植的慢性排斥反應密切相關[4-9]。

1 趨化因子與心律失常

1.1 單核細胞趨化蛋白1（CCL2）

CCL2受體是CC趨化因子受體（CCR）2。它是由巨噬細胞、成纖維細胞、上皮細胞和內皮細胞產生的，在發生心肌缺血、再灌注損傷、心肌重構、心肌纖維化、心力衰竭時通過募集單核細胞、記憶性T細胞、樹突狀細胞在病理生理中發揮關鍵作用。此外，CCL2與心律失常的發生也密切相關。

CCL2/CCR2 將骨髓成纖維母細胞募集到心臟，在血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導心肌纖維化的進展中發揮關鍵作用，中和CCL2抗體和CCR2缺失能阻斷AngⅡ誘導的纖維化[10]。CCL2還通過增加心肌白細胞介素（IL）-6的分泌來促進心肌成纖維的積聚[11]。此外，CCL2可直接刺激巨噬細胞分泌轉化生長因子（TGF）-β。TGF-β激活心臟纖維母細胞向效應心肌成纖維細胞分化，對成纖維細胞的增殖有明顯的促進作用，并參與成纖維細胞的凋亡。

雖然目前對心房顫動病理機制認識尚不全面，但足夠的數據已證實心房重構、炎癥參與心房顫動的觸發和維持。Alegret等[12]研究發現心房顫動組血漿C-反應蛋白（CRP）、CCL2濃度明顯高于對照組,相反，血漿 CCL2濃度在陣發性和持續性心房顫動中無統計學差異,提示CCL2與心房顫動有關。值得注意的是，高水平的CXCL8只存在于持續性心房顫動患者中，提示CXC趨化因子8（CXCL8）可能是低度炎癥和心房顫動間的連接[12,13]。

CCL2還具有介導心肌和血管周圍細胞滲透的作用，是間質纖維化過程中的主要始動因素[14]。Kume等[15]研究觀察到巨噬細胞浸潤到心內膜，CCL2、選擇素-E、細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1和CD68單克隆抗體（ED1）在左心房組織中的表達增強。掃描電鏡觀察到心房內皮細胞呈不規則排列，隨著異質間質性纖維化的發展，大鼠房間傳導時間延長，誘導的心房顫動也增加，表明心房內皮細胞通過表達黏附分子和CCL2來應答壓力超負荷，導致巨噬細胞進入心房組織。近期研究顯示房室結中有豐富的巨噬細胞，巨噬細胞通過縫隙連接與心肌相連，完全耗盡巨噬細胞會導致房室阻滯，提示心臟巨噬細胞是心臟傳導系統中的重要參與者，其數量或屬性的變化可能導致心律失常[16]，心房顫動促進巨噬細胞浸潤，而巨噬細胞浸潤又加重心房電重構，二者相互作用，形成惡性循環。

上述研究提示CCL2主要通過直接促進細胞外基質分泌、成纖維細胞增殖、招募，或間接刺激AngⅡ、TGF-β、IL-6等細胞因子分泌的作用，促進心肌纖維化形成，為心律失常的發生提供重要的基質；CCL2還通過介導巨噬細胞浸潤,影響心臟電穩定性，導致心律失常發生。故 CCL2可能是一個有效的心房顫動基質治療的重要靶點。

1.2 巨噬細胞炎性蛋白1β（CCL4）

CCL4受體為CCR1、CCR5。CCL4可活化中性粒細胞，誘導細胞因子合成。研究發現致心律失常性右心室心肌病（ARVC）的高度致心律失常狀態與橋粒蛋白編碼基因突變有關。Asimaki等[17]探討肉芽腫性心肌炎與ARVC之間的聯系，發現在ARVC患者循環中促炎和抗炎因子的平衡發生改變。與對照組相比，ARVC患者心肌中IL-17、腫瘤壞死因子（TNF）-α及血清炎癥介質如CCL4、CXCL8、IL-6R、CCL2表達增強。也許來自循環或心肌的一些炎癥分子，可能通過橋粒胞內盤狀球蛋白錯位而導致橋粒結構破壞，引起心肌損傷和心律失常。

因此，CCL4參與與炎癥、心肌結構重構有關，在心律失常的發生中起重要作用；其確切機制有待進一步研究證實。

1.3 CXCL8

CXCL8是一種炎性趨化因子，其受體為CXC趨化因子受體2（CXCR2），主要生物學活性是吸引和激活中性粒細胞，在再灌注損傷以及心力衰竭早期、心律失常中起關鍵作用。如前所述，心房顫動患者中CRP和CXCL8、CCL2水平較高[12,13]。Elmas等[18]在心肌梗死合并或不合并心室顫動的患者中研究基質金屬蛋白酶（MMP）抑制劑（TIMP）水平，以及CXCL8的改變。發現心肌梗死合并心室顫動患者的TIMP和CXCL8顯著高于心梗不合并心室顫動患者。因為高水平TIMP與組織纖維化程度有關，循環中的此炎癥介質可能導致心室顫動的發生。此外，CXCL8是招募中性粒細胞的主要趨化因子；探討AngⅡ對單核細胞粘附的影響及機制研究提示AngⅡ通過上調CXCR2表達，增加單核細胞粘附[19]。在炎性心肌組織中，中性粒細胞粘附于缺血心肌細胞導致興奮收縮障礙和心律失常的發生發展。除此之外，吳偉等[20]研究缺血預處理對心肌的保護作用，研究發現缺血預處理組心肌梗死范圍及室性心動過速/心室顫動發生率明顯低于缺血非再灌注組，前者心肌肌酸激酶同功酶（CK-MB）、IL-8和TNF-α及心肌組織丙二醛（MDA）顯著低于后者（P均＜0.05）。

還有研究證實CXCL8與MMP、TIMP、凝血系統相關[21]。冠狀動脈內血栓形成導致心肌梗死，繼發心室顫動并導致心臟性猝死[22]。凝血酶不僅為凝血過程所必須，還通過蛋白激酶受體增加心肌細胞間交互作用，從而導致心律失常[23]。已證實，心肌梗死伴心室顫動存活的患者中凝血酶指標增加[24]。趨化因子CXCL8可增強MMP的分泌[25]。MMP和TIMP不僅與血管重構、膠原降解、斑塊破裂、動脈粥樣硬化細胞外基質彈性蛋白有關，還促進心肌基質膠原降解，與心室結構重構有關，從而導致心力衰竭、心律失常[26]。

急性心肌梗死時血清IL-8表達顯著增高，其表達水平與室性心律失常發生率呈正相關。王燕青[27]研究抗心律失常藥物治療與CRP、IL-8關系，發現治療后對照組的CRP和IL-8 水平均高于實驗組，提示抗心律失常藥物通過影響CRP、IL-8來發揮作用。

胡佳等[28]通過大鼠急性心肌缺血再灌注（I/R）組大鼠模型觀察到I/R組大鼠各類室性心律失常的頻次明顯增加,其心律失常嚴重程度評分（P＜0.01）、IL-6和IL-8的表達水平均高于假手術組（P＜0.05）。提示了IL-8與心律失常的發生相關，還可能與心律失常的嚴重程度有關。

上述研究提示CXCL8可能通過促進炎癥反應、增強MMP和TIMP-1分泌導致心肌纖維化、促進凝血系統激活等機制，介導心律失常的發生，還可能與心律失常的嚴重程度有關。

1.4 趨化因子（C-X-C基序）配體9（CXCL9）

CXCL9其受體為CXCR3,在擴張型心肌病、心律失常中起重要作用。在小鼠分離的左心室心肌細胞中發現，CXCL9通過G蛋白偶聯受體CXCR3降低細胞膜L-型Ca2+電流，導致心臟動作電位時程縮短[29]，提示趨化因子可以直接影響電穩定性、調節動作電位（AP），可能通過易化折返形成，誘發心律失常。

慢性恰加斯心肌病（CCC）心肌病組織學特征為彌漫性心肌炎；單核細胞浸潤、心肌細胞肥大和間質纖維化。研究證實，CXCR3與結構重構（心肌纖維化、擴張型心肌病）有關，而擴張型心肌病更趨于發生各種心律失常，因此間接說明了CXCL9與心律失常有關。

雖然尚無直接的證據證實CXCL9與心律失常相關，但CXCL9已證實為與結構重構，炎癥等相關，這些因素可以促進心律失常的發生。

1.5 趨化因子C-X3-C-基元配體1（CX3CL1）

CX3CL1是新近發現的一種趨化因子超家族。研究發現在慢性心力衰竭患者外周循環CX3CL1水平及單個核細胞CX3CR1表達明顯增高，說明慢性心力衰竭患者外周血CX3CL1及其受體CX3CR1參與了慢性心力衰竭的發生、發展[30]。CX3CL的刺激能夠增強血小板粘附到膠原蛋白、纖維蛋白，增強白細胞增殖、遷移、活化、平滑肌細胞增殖、血小板活化。

西伯明翰心房顫動項目[31]研究對441例心房顫動患者隨訪2.1年，并檢測CX3CL1，追蹤心血管、腦血管死亡率，提示心房顫動患者中低水平血漿CX3CL1與低心血管事件風險的具有獨立相關性。CX3CL1低水平者較少腦血管事件。CX3CL1水平直接增加CHADS2評分值，CX3CL1與CHADS2間存在相關性。因此，CX3CL1在心房顫動中危險分層中的影響值得重視。可見，CX3CL1一定程度上有助于預測心房顫動腦卒中的風險。

2 趨化因子通過調控自主神經誘發心律失常

心臟是一個高度神經支配器官，大量研究證實自主神經系統與心房顫動的觸發和維持密切相關，此外急性心肌梗死、心力衰竭等交感神經活性增強的疾病增加了室性心律失常的發生率。

最新研究發現，CXCL2、CCL3、CCL2、CXCL12似乎涉及到自主神經系統和內臟器官間的相互聯系。神經肽P物質（SP）是屬于速激肽家族的一種神經肽，廣泛分布于神經系統，包括星狀神經節。此外，SP似乎是心臟成纖維細胞“引物”，瞬時上調相關基因和蛋白,而不是直接將成纖維細胞轉向肌成纖維細胞或增加膠原蛋白的合成[32]。在原代小鼠分離的中性粒細胞中發現，SP使趨化因子CXCL2和CCL3發生趨化反應性表達，在中性粒細胞中誘導CCL3和CXCL2的mRNA表達，上調CCR1和CXCR2。心臟冠狀動脈左前降支閉塞時心肌缺血激活傳入神經激活，使胸髓（T4）釋放SP物質，Hua等[33]研究發現左胸迷走神經纖維的刺激降低心肌缺血敏感傳入神經元激活的同一背角部位的許多細胞的活性，即抑制SP物質釋放。既往已有研究證實急性心肌梗死犬中，刺激迷走神經可有效防止心室顫動的發生，其中最關鍵的是拮抗交感神經活性的作用。此外研究證實，刺激迷走神經減少心梗面積、炎癥標志物、改善心功能分級、抑制左心室重構及心力衰竭的進展，提高生存率，改善生活質量。在幾種心臟疾病中發現，CXCL12似乎參與到星狀神經節神經元的重塑。Rogers 等[34]發現CXCL12 可增強胃迷走神經內臟感覺纖維的輸出對孤束核活性的影響，相反，抑制迷走神經背側運動核的活性。已知孤束核是心血管自主神經傳入信號的主要接受區域，刺激外周迷走神經直接激活投射到孤束核的一般內臟感覺傳入纖維，通過與內臟運動核迷走神經背核聯系，激活迷走神經傳出神經纖維，對心、肺、胃腸、肝等內臟器官進行調節。因此可推測CXCL12通過對中樞迷走神經核團的影響，調節心臟自主神經活性，進而影響心律失常的發生。此外Olivier等[35]研究發現只有對近端結腸進行去除外源性迷走神經支配，才能抑制CXCL13和CCL20的上調，說明了CXCL13和CCL20與外周迷走神經支配相關。

除上述研究外，也有文獻報道趨化因子作為中樞神經遞質的調節作用。趨化因子CCL2和CXCL12，控制突出前后的化學信號傳遞。在突觸間隙一旦釋放，CCL5調節神經膠質細胞的功能，通過旁分泌機制，介導神經元信息表達。神經膠質細胞產生的內源性促炎癥因子，在中樞神經的生理病理狀態中發揮作用[36]。

3 結論

綜上所述，趨化因子的作用機制主要通過參與炎癥反應過程、心律失常的觸發和基質形成，促進心肌纖維化以及凝血系統激活。此外，趨化因子還通過免疫-神經-心臟軸調節中樞迷走神經核團神經元的活性，影響外周迷走神經和交感神經神經活性，或通過調節神經遞質的分泌和信號傳遞，來調節心臟自主神經活性，介導心律失常的發生。但其機制尚不十分明確，需行進一步研究。