“其他類型”微血管病變相關的冠狀動脈儲備異常探討

金晨曦、周佩、劉碧瑩、趙逢源、朱吉妮綜述，姜萌審校

目前認為冠狀動脈微血管病變（CMVD）是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結構和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或存在心肌缺血實驗室證據的臨床綜合征。最近發布的《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》對CMVD的定義、流行病學、病理生理、診斷以及治療都有較詳細的闡述及建議[1]。對于CMVD的分類，該共識重點討論了不合并（合并）阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD，但對“其他類型”的CMVD涉及較少。而在CMVD的診斷及預后評價中，心肌血流測定及冠狀動脈血流儲備（CFR）的測定有重要提示意義。以下著重就CMVD相關的CFR異常、“其他類型”的CMVD的診斷現狀及治療方法進行探討，希望對CMVD領域的研究起到輔助提示作用。

1 冠狀動脈網狀結構解剖分級及生理作用

長期以來，臨床上對于冠心病的認識僅局限于心外膜下冠狀動脈出現的結構和功能異常，但事實上，冠狀動脈網狀結構除了冠狀動脈造影所顯示的大于500 μm的血流傳輸動脈，還存在著大量的冠狀動脈微血管，其數量占整個冠狀動脈樹的95%[2]。通常，冠狀動脈樹可根據功能和結構的不同分為三級：心外膜下冠狀動脈（500 μm～5 mm），前小動脈（100 μm ～500 μm）和小動脈（＜ 100 μm）[3]，后二者合稱為冠狀動脈微血管，因血管管徑過小而無法通過影像學手段觀察。

冠狀動脈微血管網的主要功能包括穩定冠狀小動脈的壓力，以及根據心肌需氧量和冠狀動脈灌注動脈血流的變化調節血管張力和血流量，如近端前小動脈的內皮依賴調節、遠端前小動脈的肌源性調節、小動脈的代謝產物依賴調節等。當不存在冠狀動脈大血管血流受限時，CFR就完全取決于微血管的血流。一旦出現微血管病變，CFR將成為診斷和衡量病變程度的重要指標。

2 冠狀動脈血流儲備的意義及測定方法

2.1 冠狀動脈血流儲備的定義與意義

冠狀動脈微血管功能常通過檢測冠狀動脈微血管對血管擴張劑的反應來評估，稱作CFR。CFR是指冠狀動脈最大程度擴張時的血流量與靜息狀態下血流量的比值，反映了冠狀動脈循環隨著心肌需氧量變化進行調節的能力。在早期的動物研究和人體研究中，測定的CFR正常值為3.5～5.0。目前在臨床疑診CMVD的患者中，推薦將CFR＜2.0作為判斷微血管功能障礙的臨界值[2]。若測得CFR≥2.0，則進行冠狀動脈內注射腺苷或乙酰膽堿激發試驗，以此評估冠狀動脈微血管的功能。

2.2 冠狀動脈血流儲備的測量方法

CFR的無創測量方法包括：（1）經胸超聲冠狀動脈血流顯像：該技術主要測定左前降支舒張期流速，易受分辨率及透聲影響，反映了部分冠狀動脈分支血流；（2）正電子放射斷層掃描：該技術可測定靜息和充血狀態下的每克心肌每分鐘單位體積的血流量 [ml/（min·g）]，對微血管的功能進行定量評價，是目前測量CFR使用相對多的手段，但極為耗時，花費大，且有放射性損傷；（3）心臟磁共振成像（CMR）：該技術可量化測定心肌在靜息及負荷狀態下的血流量。CMR空間分辨率高，無輻射危害，可準確評價冠狀動脈微血管功能，已逐漸成為臨床上無創評價心肌病的金標準。

在有創檢測方面，冠狀動脈內多普勒血流導絲方法是目前測定CFR的金標準。這一技術應用多普勒血流速度記錄儀及配套的多普勒導絲，測量記錄得出舒張期充血狀態下的瞬時速度壓力曲線，計算充血狀態和基礎狀態的舒張期動脈血流速度比值。該技術可準確測量出各條冠狀動脈的CFR，結果準確可靠，但缺點為有創、耗時、醫療成本高，因此臨床應用受限。

3 “其他類型”的冠狀動脈微血管病變類別

當前，中國專家共識將CMVD分為三大類：不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD；合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD；其他類型的CMVD。所謂“其他類型”，實際上是多種可造成CMVD的非冠狀動脈疾病的統稱。在一些心肌病和瓣膜病患者中，雖然存在CMVD的臨床表現和實驗室證據，但這些疾病的病因各自不同，CMVD 與這些疾病的預后關系尚不明了，且缺乏有針對性的治療方法，故稱為“其他類型”的CMVD[2]。當不存在冠狀動脈大血管血流受限時，患者的臨床癥狀、CFR的下降及預后往往與微血管病變密切相關，因此CFR下降的小血管病變可被分為三類：無心外膜冠狀動脈血管及心肌病變的微血管病變，原發性微血管心絞痛以及心肌病中的小血管病變。由于原發性微血管心絞痛在共識中已經有較為詳細的闡述，以下著重就另兩個方面進行討論。

3.1 無心外膜冠狀動脈血管及心肌病變的微血管病變

包括心血管疾病的傳統危險因素、系統性炎癥因素以及一些其他因素。測定CFR有助于發現此類病變，并輔助判斷治療的有效性。

3.1.1吸煙

有研究表明，盡管沒有冠心病表現，吸煙人群的CFR較不吸煙人群下降了21%，提示吸煙人群存在冠狀動脈微血管的功能異常；同時，短期服用維生素C可以有效逆轉下降的CFR值，這可能是由于抗氧化劑的攝入改善了吸煙所導致的氧化應激[4]。

3.1.2高血壓

沒有心臟大血管阻塞的高血壓患者也可出現CFR下降。一方面，高血壓患者冠狀動脈微血管重建，血管收縮能力減弱；另一方面，心肌結構改變影響了心臟的血流動力學，高血壓患者在發生冠狀動脈微循環障礙的同時，易出現左心室肥厚，進而影響左心室的收縮能力，導致CFR下降。但是CFR的降低與左心室肥厚程度的關系尚無統一結論[5]。

3.1.3高脂血癥

高脂血癥所造成的微血管內皮功能障礙是導致CFR下降的另一重要因素。對于有高脂血癥家族遺傳史的高風險人群，CFR的早期檢測可以幫助發現亞臨床階段的動脈粥樣硬化。而一段時間的低脂飲食結合適度運動，可以減低靜息狀態下血流量，提高冠狀動脈舒張能力，逆轉CFR的下降，從而延緩甚至逆轉冠心病的進程[6]。研究指出，在高脂血癥人群中，低密度脂蛋白膽固醇濃度與CFR呈負相關。因此，低密度脂蛋白誘導的CMVD在冠心病及其并發癥的發病中起重要作用[7]。

3.1.4糖尿病

沒有明顯冠狀動脈阻塞表現的糖尿病患者的CFR較正常人也有明顯下降。近期研究發現，高血糖可導致內皮功能障礙、激素水平改變、平滑肌細胞代謝變化。這三大主要損傷機制致使冠狀動脈微血管損傷，促進糖尿病心肌病的發展[8]。

3.1.5系統性炎癥因素

在肥胖者中，脂肪細胞因子介導了慢性炎癥反應，產生冠狀動脈微血管損傷，使其CFR較正常人下降[9]。同時，在銀屑病患者中，CMVD程度與銀屑病的嚴重程度獨立相關，經腫瘤壞死因子抑制劑治療后，患者的CMVD有所改善[10]。這說明通過針對性治療系統炎癥，從而改善冠狀動脈微血管功能是可行的。另有一項針對25例系統性紅斑狼瘡或類風濕性關節炎患者的研究顯示，患者CFR與疾病的病程及嚴重程度均呈負相關，這同樣可能是長期的系統性炎癥導致的[11]。

3.1.6其他因素

在一項針對肢端肥大癥患者心血管病風險的研究中，患者胰島素樣生長因子1水平與CFR呈獨立負相關。這從激素水平上解釋了肢端肥大癥患者經生長抑素治療后冠狀動脈微血管功能有所改善的現象[12]。另外有研究表明，結節病患者CFR顯著降低，但其機制仍不清楚[13]。

3.2 冠狀動脈血流儲備異常相關的心肌病變

3.2.1擴張型心肌病（DCM）

近10年來，陸續有研究表明CMVD為DCM的發病機制之一。CFR下降普遍存在于DCM患者，對心力衰竭發生及死亡有獨立預測作用[14]。Tsagalou等[15]的研究顯示，DCM患者心肌毛細血管密度降低可能與其CFR的改變有密切聯系（r=0.756，P＜0.01）。CFR≥2.5的患者心肌毛細血管密度與正常人接近（73.2±16 vs 85±11，P＞0.05），而 CFR＜2.5的患者則遠小于正常人（33.2±14 vs 85±11，P＜0.01）。

為了證實這個猜想，有研究者對DCM患者使用了擴血管藥物如卡維地洛等，使用此類藥物后患者CFR明顯上升（P＜0.05）[16]，這類藥物除了擴張血管、降低血流阻力外，還能改善血管內皮功能和預防微血管重建。

3.2.2肥厚型心肌病（HCM）

目前已經公認HCM患者存在CMVD。HCM患者心室壁肥厚，心肌細胞排列紊亂、間質性纖維化導致微血管重建，從而造成心肌缺血[14]。HCM患者CFR有不同程度的下降，下降程度與心肌肥厚程度呈負相關。

研究顯示，冠狀動脈微循環障礙程度可作為HCM患者預后的獨立因子，有嚴重微循環障礙的患者遠期惡化及死亡的可能性更大[17]。還有研究表明肌節蛋白的基因改變與HCM冠狀動脈微血管重建有直接關系，也可能對預防HCM的發生和改善其預后起到作用[14]。

3.2.3Takotsubo心肌病

Takotsubo心肌病是一種不伴有冠狀動脈異常的非缺血性心肌病，主要特征為一過性可逆的左心室室壁運動異常。有研究證明，Takotsubo心肌病患者急性期CFR較正常人下降，急性期結束后可明顯回升（2.9±0.3 vs 2.1±0.4，P＜0.01）[18]。近年來認為CMVD是Takotsubo心肌病重要的病理機制之一，在冠狀動脈微血管內皮受損的基礎上，應激時腎上腺素上升，使冠狀微血管阻塞，導致左心室室壁運動異常[19]。

然而在Collste等[20]的研究中，Takotsubo心肌病患者的CFR與正常人無顯著差異，僅在小劑量多巴胺刺激測試中有微弱下降（P=0.017），由此他們認為，CMVD導致Takotsubo心肌病的具體機制還有待進一步研究。

3.2.4Anderson-Fabry綜合征

Anderson-Fabry綜合征是一種罕見的X染色體顯性遺傳病，患者缺乏α-半乳糖苷酶A，導致心臟、腎臟、皮膚等全身各處受累。有研究發現，Anderson-Fabry綜合征患者的CFR較常人大幅下降，全身的微血管內皮也有不同程度的損傷，其中包括心臟冠狀動脈微血管內皮以及瓣膜組織損傷，產生繼發心肌肥厚及纖維化。Kampmann等[21]也通過一項納入177例患者的隊列研究證明，Anderson-Fabry綜合征患者（包括純合子和雜合子）左心室肥厚的概率極高。

3.2.5其他

有研究發現，在其他少見心肌病如致心律失常性右心室心肌病中，患者的CFR比對照組下降約50%，微血管阻力也更高[22]； Jenni等[23]發現，左心室致密化不全患者的CFR較正常人明顯下降，在致密化不全的節段和非致密化不全的節段都有下降，且兩者差異無統計學意義。這證明了CFR下降不是由于部分心室肌致密化不全導致的，而與冠狀動脈微循環功能障礙相關。

4 治療

目前，對于“其他類型”CMVD的治療方法主要包括針對病因及危險因素的治療，傳統抗心絞痛藥物和抗動脈粥樣硬化藥物治療，以及歐洲心臟病學會2013版指南中建議臨床使用的阿司匹林、他汀類藥物聯合β受體阻滯劑、鈣拮抗劑。此外，還有部分藥物經研究被認為可改善CFR，在臨床應用方面具有很大潛力。

在非原發性CMVD中，針對原發疾病的治療可獲得顯著成效。如對使用酶制劑替代療法的Anderson-Fabry綜合征患者進行長期CFR監測可發現，該療法雖對冠狀動脈微循環功能沒有明顯改善，卻抑制了心肌重構，防止左心室質量進一步增加[24]。

在控制危險因素方面，降壓、調脂、控制血糖均對治療CMVD有效[25]。藥物控制血壓可提升CFR，二甲雙胍可增強血管內皮功能。戒煙、控制體重、維持運動等也可為CMVD患者覓求良好預后。

他汀類藥物具有抗炎和抗動脈粥樣硬化的雙重作用，可改善血管內皮功能從而治療CMVD，有研究證明，氟伐他汀與地爾硫草卓聯合使用效果更佳。奈必洛爾作為β受體阻滯劑，可以降低心臟需氧量，延長舒張灌注時間，改善CFR，增強運動負荷能力[26]。血管緊張素轉換酶抑制劑，如喹那普利，可改善冠狀動脈微血管功能，基線CFR越低其效果越明顯[27]。

除以上這些臨床常用藥物，還有一些藥物和治療方法由于研究結果矛盾或缺少研究，暫不能得出明確結論，如5型磷酸二酯酶抑制劑、西地那非，曾被認為可在短期內明顯改善CFR，但最近有研究提出這些藥物對于其他類型CMVD并無明顯治療作用。還有經皮神經電刺激，理論上可改善CFR，但缺乏數據支持。雷諾嗪、伊伐布雷定、氨茶堿、法舒地爾、L-精氨酸等藥物在臨床治療方面具有很大潛力，均為值得研究的方向。

5 展望

正如張運院士指出，CMVD臨床意義重大，但研究空白尚多。只有在臨床實踐中將關注視野從單純的冠狀動脈病變擴展到全冠狀動脈系統，從各種非缺血性心臟病的病因著手加深對CMVD病理生理、病變程度與疾病進展相關性、CMVD在預后中的預測價值、CMVD在隨訪中價值的不斷研究，才能更好的認識疾病，指導臨床治療。