D- 二聚體聯合癌胚抗原在非小細胞肺癌遠處轉移診斷及預后評估中的應用

近50年來許多國家都報道肺癌的發病率和死亡率均明顯升高,肺癌已經是我國死亡率居第一位的惡性腫瘤[1]。其中,非小細胞肺癌(non- small- cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的絕大部分(約80%),病人預后較差[2]。D- 二聚體是交聯纖維蛋白水解的產物,在健康人體內含量較低。既往研究發現,惡性腫瘤病人血清D- 二聚體水平顯著升高,反映病人存在凝血及纖溶功能的亢進;同時,臨床與基礎研究均提示惡性腫瘤病人的凝血功能改變與腫瘤的侵襲具有相互促進的作用,影響病人的預后[3- 4]。癌胚抗原(CEA)是一種具有人類癌胚抗原決定簇的酸性糖蛋白,最先由結腸腺癌和胎兒腸組織中提取而來。研究發現,CEA是一種廣譜的腫瘤標記物,血清CEA水平升高對多種腫瘤的發生、發展、療效及復發具有提示意義,但是其在腫瘤轉移中的應用較少[5]。本研究旨在分析D- 二聚體聯合CEA在NSCLC遠處轉移及預后評估中的應用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2016年1月期間我科收治的140例Ⅲ期及Ⅳ期不可手術的NSCLC病人作為研究對象,其中男66例,女74例,病人年齡41～74歲,平均(57.6±12.0)歲。腫瘤病理分期: ⅢA期35例,ⅢB期47期, Ⅳ期58例;病理分型:鱗癌59例,腺癌52例,腺鱗癌29例。所有存在D二聚體升高的病人入院均已行下肢靜脈血管多普勒超聲檢查。

納入標準:(1)均存在可測量的肺部病灶,病人經病理診斷確診為NSCLC;(2)病人影像學檢查確定是否存在遠處轉移;(3)所有病人均經過系統性的治療,所有病人均完成2個周期的化療,且預計生存期大于6個月;(4)均簽署知情同意書。本研究經過醫學倫理委員會批準。

排除標準:(1)患有其他肺部疾病,如放射性肺病、間質性肺炎;(2)合并有嚴重的感染及多普勒超聲提示存在下肢靜脈血栓及肺增強CT提示肺動脈栓塞;(3)近1個月內應用非甾體類抗炎藥物及其他影響凝血抗凝功能的藥物;(4)中性粒細胞絕對值<1.5×109/L,血小板<100×109/L;血清膽紅素>1.5倍正常上限(ULN);肌酐清除率<45 ml/min;(5)妊娠懷孕期或哺乳期婦女。

1.2 標本采集及D- 二聚體檢測 NSCLC病人治療前后于清晨抽取空腹靜脈血,對照組留取清晨空腹靜脈血,加入枸椽酸鈉抗凝,以3000 r/min的速度離心10 min后分離血漿,所有樣本的檢測在2 h內完成。使用STAGO COMPACT全自動血凝分析儀及配套試劑對D- 二聚體水平進行檢測,操作嚴格按照說明書進行。CEA檢測采用雙位點夾心法,試劑盒由天津協和生物技術有限公司提供。

1.3 臨床資料收集 (1)收集病人的臨床資料,包括性別、年齡、病理分期、病理類型及遠處轉移情況,比較不同病人治療前的D- 二聚體及CEA水平。(2)所有病人治療后均接受隨訪,隨訪截止至2016年10月,記錄病人的生存時間及死亡率。

2 結果

2.1 不同臨床資料病人的D- 二聚體及CEA水平 不同性別及病理類型的病人的D- 二聚體及CEA水平的差異無統計學意義(P>0.05)。不同年齡、病理分期及遠處轉移病人的D- 二聚體水平及CEA水平差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同臨床資料病人的D- 二聚體及CEA水平

續表：

臨床資料nD-二聚體(mg/L)F/tPCEA(ng/ml)F/tP病理分期ⅢA期352.95±0.747.192<0.0524.65±8.857.415<0.05ⅢB期474.47±0.6834.17±7.65Ⅳ期586.02±0.7141.08±8.71遠處轉移否822.41±1.124.877<0.0527.19±11.546.922<0.05是585.14±0.7341.14±8.67

2.2 D- 二聚體及CEA對遠處轉移的診斷價值 D- 二聚體診斷遠處轉移的臨界值為3.0 mg/L,靈敏度為70.69%,特異度為90.24%,曲線下面積為0.635;CEA的臨界值為35 ng/ml,靈敏度為81.03%,特異度為86.59%,曲線下面積為0.624;聯合診斷的靈敏度為87.93%,特異度為85.37%,曲線下面積為0.704。D- 二聚體聯合CEA對遠處轉移的診斷價值高于D- 二聚體和CEA單獨的診斷價值。見圖1。

圖1 D- 二聚體及CEA對遠處轉移的診斷價值

2.3 病人預后的COX回歸分析 對病人預后的COX回歸分析:病人的性別、年齡及病理類型與預后無顯著相關性(P>0.05),病理分期、遠處轉移、D- 二聚體水平聯合CEA與預后有顯著相關性(P<0.05)。見表2,圖2。

other:CEA≤35 ng/ml和(或)D- 二聚體≤3.0 mg/L的病人圖2 不同CEA及D- 二聚水平病人生存曲線

表2 病人預后的COX回歸分析

3 討論

目前,我國肺癌的發生率呈現逐年上升的趨勢,其中85%的病人為NSCLC。NSCLC的惡性程度較高,腫瘤進展較快,多數病人在確診時已經出現轉移[6]。既往研究發現,肺癌病人血栓性疾病的發生風險較高,其主要原因為病人存在凝血功能的亢進;血液內的凝血因子為惡性腫瘤細胞的生長、浸潤及轉移提供支架結構。同時,通過與凝血因子結合,腫瘤細胞能夠一定程度上逃避體內免疫系統的監控;機體高凝狀態增加腫瘤細胞與血管內膜的黏附機會,增加轉移風險[7- 8]。

D- 二聚體是反映機體高凝狀態的敏感指標,它是纖維蛋白單體經過連接和水解后產生的特異性的降解產物,可以反映凝血和纖溶的活化水平[9]。與正常細胞相比,惡性腫瘤細胞具有特殊的生物學特征,可以分泌多種組織因子,活化凝血系統[10- 11]。本次研究中,不同病理分期病人的D- 二聚體水平具有顯著差異。65歲以上NSCLC病人的D- 二聚體水平顯著高于65歲以下者。既往研究發現,D- 二聚體受到年齡、血沉及體重等多種因素的影響,且隨著年齡的增長而升高,其重要原因可能是老年病人常存在高膽固醇及高甘油三酯血癥等,且體內處于前炎癥狀態,導致D- 二聚體水平升高,因此在判斷D- 二聚體與肺癌病人的病理特征相關性時,需要對年齡進行校正[12]。

CEA是是消化道腫瘤診斷和療效評估的重要標記物,研究發現,CEA在肺癌的診斷中具有一定的價值[13]。本次研究中,不同年齡、病理分期及遠處轉移病人的CEA水平的差異具有統計學意義。與未發生遠處轉移的病人相比,遠處轉移病人的CEA水平顯著升高。D- 二聚體聯合CEA診斷NSCLC遠處轉移的靈敏度及特異度均較高,二者聯合診斷價值高于單獨應用。D- 二聚體>3.0 mg/L且CEA>35 ng/ml作為臨界值對病人進行隨訪,發現D- 二聚體水平聯合CEA與病人預后具有顯著相關性,D- 二聚體>3.0 mg/L且CEA>35 ng/ml生存期較CEA≤35 ng/ml和(或)D- 二聚體≤3.0 mg/L的病人明顯縮短。

綜上所述,D- 二聚體聯合CEA在NSCLC遠處轉移的診斷及病人的預后評估中具有應用價值。

[1] Ettinger DS, Akerley W, Bepler G, et al. Non- small cell lung cancer[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2010, 8(7): 740- 801.

[2] Muinelo- Romay L, Vieito M, Abalo A, et al. Evaluation of circulating tumor cells and related events as prognostic factors and surrogate biomarkers in advanced NSCLC patients receiving first- line systemic treatment.[J]. Cancers, 2014, 6(1):153- 165.

[3] 沈洪遠,王妍,黃紅宇,等.非小細胞肺癌患者血漿D- 二聚體水平對預后評估的意義[J].臨床檢驗雜志,2014,32(4):259- 261.

[4] 臧玉芹,谷守義,賀麗亞,等.老年非小細胞肺癌血漿 D- 二聚體、纖維蛋白原的臨床意義[J].河北醫藥,2013,35(24):3713- 3714,3715.

[5] 曹九虎,燕宏軍,袁玉厚,等.肺癌CT征象與腫瘤標志物的關系及其聯合檢測的診斷價值[J].實用放射學雜志,2013,29(5):738- 742.

[6] 尹梅.非小細胞肺癌患者凝血功能檢測及臨床意義探討[J].重慶醫學,2014,43(4):424- 426.

[7] 張雪菲,張帥,于雁,等.凝血指標異常與非小細胞肺癌轉移及預后的關系[J].現代腫瘤醫學,2016,24(13):2070- 2072.

[8] 周敏,張潔,鄧磊,等.老年惡性實體腫瘤患者癌性貧血的相關因素[J].中國老年學雜志,2013,33(12):2791- 2793.

[9] Ge LP, Li J, Bao QL, et al. Prognostic and predictive value of plasma D- dimer in advanced non- small cell lung cancer patients undergoing first- line chemotherapy[J]. Clin Trans Oncol, 2015, 17(1):57- 64.

[10] Fukumoto K, Taniguchi T, Usami N, et al. The preoperative plasma D- dimer level is an independent prognostic factor in patients with completely resected non- small cell lung cancer[J]. Surg Today, 2015, 45(1):63- 67.

[11] 申旺,凌壽堅,葉麗燕,等.血漿 D- 二聚體檢測在非小細胞肺癌中的臨床意義[J].檢驗醫學,2015,30(4):318- 320.

[12] 李丹丹.血漿D- 二聚體與年齡等影響因素的相關性研究[D].南方醫科大學,2012.

[13] 時君,徐風亮,許禎杰,等.血清腫瘤標記物聯合動態檢測在肺癌診斷和監控治療中的應用[J].中華臨床醫師雜志:電子版,2013,7(12):5252- 5254.