基于全程質量控制理念的中藥標準化體系研究思路探討

董玲+孫裕+裴紋萱+戴俊東+王子禹+潘孟+陳江鵬+王耘

[摘要] 藥品質量源于設計，對藥品生產整個生命周期的良好設計可使藥品達到預期的質量要求。針對目前中藥產業存在的問題，該文從國家戰略層面出發，以國際制造業質量控制理念為指導，結合中藥產業自身特點和發展現狀，提出基于全程質量控制理念的中藥標準化體系建設，其內涵是建立中藥以三性指標為核心的綜合質量指標體系、中藥材和飲片的質量標準和規范體系、中藥質量追溯體系、中藥全程質量控制數據監控系統和中藥全程質量管理體系這相互關聯的5個體系，通過“頂層設計-分步實施-系統整合”的工作流程實現中藥產業的全過程系統科學研究。通過對各環節質量標準間系統關聯性的分析，建立各環節及全程標準操作規程，構建高標準的中藥產業鏈全面質量管理體系，為中藥全程質量控制體系的構建提供示范，為中藥產業的標準化提供系統性的參考和依據。

[關鍵詞] 全程質量控制； 三性指標體系； 質量樹模型； 中藥標準化

[Abstract] The concept of "Quality by design" indicates that good design for the whole life cycle of pharmaceutical production enables the drug to meet the expected quality requirements. Aiming at the existing problems of the traditional Chinese medicine （TCM） industry， the TCM standardization system was put forward in this paper from the national strategic level， under the guidance by the idea of quality control in international manufacturing industry and with considerations of TCM industry′s own characteristics and development status. The connotation of this strategy was to establish five interrelated systems： multi-indicators system based on tri-indicators system， quality standard and specification system of TCM herbal materials and decoction pieces， quality traceability system， data monitoring system based on whole-process quality control， and whole-process quality management system of TCM， and achieve the whole process systematic and scientific study in TCM industry through "top-level design-implement in steps-system integration" workflow. This article analyzed the correlation between the quality standards of all links， established standard operating procedures of each link and whole process， and constructed a high standard overall quality management system for TCM industry chains， in order to provide a demonstration for the establishment of TCM whole-process quality control system and provide systematic reference and basis for standardization strategy in TCM industry.

[Key words] whole-process quality control； tri-indicators system； quality tree； standardization strategy in traditional Chinese medicine

習近平總書記說“中醫藥是打開中華文明寶庫的鑰匙”，而中藥是中醫預防和治療疾病的物質基礎，中藥產業是保障中醫藥事業可持續發展的基礎與條件，也是我國獨有的特色和優勢產業之一。隨著中藥產業的飛速發展，中藥產品質量參差不齊，沒有形成質量標準體系，嚴重影響中醫藥的療效和公信力。目前中藥產業的質量問題主要包括中藥質量標準僅用少數成分的含量代表中藥的質量；中藥質量標準碎片化問題嚴重；中藥質量標準與中藥生產規程之間缺乏必要的關聯性；中藥生產規程的技術要求缺乏有效的監控手段；中藥全過程的追溯體系缺乏質量內涵的數據支撐；質量可傳遞規律在中藥的產業流程中沒有成為主要生產依據；中藥質量與環境因素的研究不深入，單純強調產出而忽視對藥材基地的維護和可持續發展能力評價等。追根溯源，缺乏覆蓋中藥全產業鏈的系統性中藥標準化體系是制約產業進一步發展的根本原因。

在國家標準化體系建設的大背景下，中醫藥行業的標準化也被作為中藥行業提升的關鍵步驟而受到廣泛關注。中藥材與飲片生產規范及標準化建設是實現中藥現代化和國際化的關鍵環節，它涉及中藥種植、采收；飲片炮制、加工；商品等級劃分、流通銷售等多個流程環節，且每個環節都與中藥質量密切相關。因此，必須以全程質量控制的理念建設覆蓋中藥全產業鏈的標準化體系，科學研究標志中藥安全和有效性的質量指標體系，立足產業關鍵環節建設質量標準體系，通過全程追溯和系統模型發現全程數據質量規律，優化中藥生產過程中各個環節的技術規范，形成對全過程的中藥質量監控和管理體系，建立優質標準、規范和管理體系，引導行業的良性健康發展。endprint

1 中藥標準化研究背景

1.1 中藥標準化是國家戰略需求、行業發展和產業提升對中藥產業的必然要求

2015年國務院發布了《關于印發深化標準化工作改革方案的通知》，提出通過新型標準體系的建設來提升產業競爭發展能力和國際化水平的總體要求，讓標準成為對質量的“硬約束”。同年，國務院又發布了《國家標準化體系建設發展規劃（2016—2020年）》，出于對保障改善民生、促進經濟社會持續健康發展及與國際市場接軌的考慮，在此文件中對重點發展領域的標準化建設進行全面部署，提出建立具有中國特色的標準化體系，充分發揮“標準化+”效應，為我國經濟社會良好發展提供技術支撐。其中，在“基本醫療衛生”項下提出“制修訂衛生、中醫藥相關標準，……制定重要相關產品標準，包括中藥材種子種苗標準、中藥材和中藥飲片分級標準、道地藥材認證標準，提高基本醫療衛生服務的公平性、可及性和質量水平”。該文件對中醫藥產業標準化研究提出了總體指導思想和基本要求，體現出中醫藥標準化是國家標準化體系建設的重要組成部分，也是國家戰略提升的必然要求。

中藥標準化建設的核心是解決質量問題，在國家標準化建設的指引下，相關部門針對中藥產業發展規劃出臺一系列政策，支持國家標準化工作，為建立從源頭保障中藥質量的標準化體系提供指導。如《國務院關于扶持和促進中醫藥事業發展的若干意見》、《“十三五”生物產業發展規劃》、《中醫藥標準化中長期發展規劃綱要（2011—2020年）》、《中藥材保護和發展規劃（2015—2020年）》和《中醫藥健康服務發展規劃（2015—2020年）》，這些重要文件均提出中藥標準化任務，明確指出應提高和完善中藥材和飲片標準、完成中藥材生產和經營質量管理規范、建立中藥材質量檢驗檢測體系，打造一批從原料藥材到藥品的中藥標準化示范產業鏈，建立覆蓋主要中藥材品種的全過程追溯體系。

1.2 支撐國家標準化建設、覆蓋全產業鏈的中藥標準化體系尚未形成

國家戰略和行業政策對中藥標準化建設均提出了整體規劃和具體要求，甚至時間表，但由于中藥標準化工作起步較晚，在標準化建設中涉及到的大量標準和規范在行業協會、高校、科研院所和企業的努力下相繼出臺，卻沒有形成系統關聯的質量傳遞鏈條體系，與國家產業標準化建設的根本理念仍有差距。目前中藥行業的國家標準主要以《中國藥典》為核心，聯合部（局）頒標準、地方標準等對中藥質量進行把控，并針對中藥產業鏈的各環節采取了GAP，GMP，GSP，GLP等規范化管理，這些標準和規范對傳統中藥產業向現代產業的轉型和升級發揮了重要作用[1]。但由于標準和規范之間缺乏有機的聯系和系統關聯的研究，同一產業系統的不同環節之間缺乏必然的質量規律為支撐，導致標準和規范缺乏與質量相關的生命力，缺乏全產業流程的系統指導，導致不同環節的標準和規范之間不均衡，不能有效銜接。種植環節以農業規律為主，中藥生產仍存在藥材種植規范化程度不高、飲片加工等級標準缺失嚴重的問題；飲片加工環節工業化程度較高，但脫胎于西藥GMP的規則，未能很好地發揮中藥傳統炮制加工的特色優勢，中藥品質也會遺憾地打了折扣。整體產業鏈并未形成以質量為核心的全程質控體系，從藥材種植到飲片上市未形成全過程的質量標準鏈條體系，難以實現系統的質量和價格的良性引導體系。

因此，在國家政策的指引下，中藥質量管理的理念也在不斷更新，以管理與技術規范關聯、技術規范與質量標準關聯、質量標準與藥用價值為核心的系統關聯管理模式逐漸成為解決中藥質量復雜性問題的實現途徑，且正在形成共識，并成為中藥標準化研究和質量管理的重要內容。2017年10月國家食品藥品監督管理總局公開《中藥材生產質量管理規范（修訂稿）》，根據中藥質量一致性和可追溯原則，提出開展中藥材生產質量風險評估、規范管理等要求，鼓勵采用物聯網、云計算等現代信息技術建設全過程可追溯體系，并在此基礎上對中藥材生產基地的選址要求和管理做出詳細規定，促進中藥材資源的可持續利用與發展，逐步實現大數據、人工智能技術與中藥傳統行業和中藥實體經濟的密切結合。此修訂稿的公布體現出基于全程質量控制的中藥標準的制定必將成為中藥領域的主流發展趨勢，也是中藥標準化發展的重要保障。

1.3 借鑒國際全程質量控制理念，對中藥標準化建設具有指導意義

國際質量管理是從20世紀初開始的，并且隨著時代的發展而依次經歷質量檢驗階段、統計質量控制階段和全面質量管理階段（total quality management，TQM）[2]。全程質量控制，其精髓來源于產業的全面質量管理，充分利用了TQM系統性、綜合性和一致性的理念[3]，已在國內外制造行業形成共識。“工業4.0”、“智能制造”、“互聯網+制造業”等概念的提出，進一步突出了全程質量控制模型的重要地位，使“質量源于設計”的理念得以具體實現和不斷提升[4-9]。

1.3.1 全程質量控制已經成為國際制藥行業中的重要理念和技術支撐 人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）于2003年確定了一個質量愿景，即建立一個貫穿于產品整個生命周期的統一的制藥質量系統，同時強調質量風險管理和科學一體化[10]。隨后，ICH出臺了一系列指南文件來實現這個愿景，指導藥物開發和生產過程的質量管理，也體現了對實現制藥行業的全程質量控制的迫切愿望。其中，QbD原則是在Q8“藥品開發”中引入的，Q9“質量風險管理”、Q10“制藥質量體系”及Q12“藥品生命周期管理的技術和法規考慮”層層遞進，互為補充，以切實全面地保障藥品質量[11-16]。連續制造（CM）作為一種先進的生產模式，在其他行業的應用已較為成熟，也是采用過程分析技術來保證最終產品質量[17]。ICH Q12的發布為CM在制藥產業的實施提供良好條件[14]。以上國際法規和條例中的理念主要是立足于把制藥產業全流程看作一個整體，以藥品質量為核心進行全流程的質量設計、監測和管理，這些理念、工具和方法構建了制藥行業的全程質量控制的理論和技術支撐，同樣也可為中藥行業的全程質量控制提供理論依據。endprint

1.3.2 全程質量控制的理念和實踐在中藥行業中呼之欲出 當今，中藥作為傳統藥物的一種類型被世界各相關組織逐漸接受和認可。中藥絕大部分來源于植物，且國際現存標準和規范中關于植物藥研發的較多，對于植物藥的全程質量控制也逐漸得到重視，可為中藥標準化、國家化發展提供借鑒[18]。美國FDA在2016年12月發布了《工業界植物藥研發指南》最新定稿版，推薦了一批植物藥研究的新方法和新思路，如從藥材到成品質量控制的“證據鏈完整性法”、生物測定法、質量平衡法等技術要求，強調了全程質量控制，要求臨床受試樣品及其原料與上市產品及其原料在質量和療效上的一致性，保障最終產品的療效和安全[19]。近年來，我國積極推動在標準化組織ISO中制定中醫藥國際標準，ISO于2016年出版并發布由我國主導完成的第一項中醫藥國際標準《中藥編碼系統——第一部分：中藥編碼規則》，意味著全球中醫藥和各國傳統醫藥將進入發展新階段，為實現中藥生產全程質量可追溯提供技術支撐[20]。由此可見，國內外的各種政策均在推動中藥行業全程質量控制的理念形成和實施。基于全面質量管理的理念，合理應用中藥全程質量控制，是中藥行業提升自身質量要求不可或缺的措施，是加快建設中藥標準化體系、優化中藥生產各環節技術規范的正確指南，更是建立系統的中藥全程質量控制規范與標準、質量風險評價與預測體系的保障，也是中藥產業可持續發展的基礎。

為推動中藥標準化研究進程，中華人民共和國財務部、中華人民共和國國家發展和改革委員會、國家中醫藥管理局于2015年聯合啟動了國家中藥標準化研究項目。本課題組承接了其中的中藥材和飲片部分的6種西部藥材的標準化建設任務，課題組秉持全程質量控制理念，將其與中藥材種植、炮制加工、產品質量分級具體實施環節的現狀、需求有機結合，與特定中藥的生產流程及其急需解決的具體問題相結合，建立優質的中藥全產業鏈系統性標準化體系。

2 基于全程質量控制的中藥標準化體系建設的構建

中藥全程質量控制要求把中藥的質量觀貫穿于中藥的整個產品生命周期，從中藥種子種苗開始，歷經中藥材栽培、野生采集、產地加工、飲片炮制、藥品銷售以及未來到中成藥生產加工等環節，以中藥質量可傳遞為核心理念，通過實現全過程可追溯、數據監測和模型分析，構建與質量相銜接的標準規范體系和質量控制管理系統。目前中藥行業的發展趨勢，筆者認為已經基本具備了適合構建基于全程質量控制理念的中藥標準化基礎：中藥化學成分相關檢測手段的日趨成熟及中藥質量研究和生物技術的密切結合，對全面評價中藥的物質基礎及生物效應等多成分綜合指標體系方面提供了技術基礎；國家中藥標準化項目，對中藥材和飲片的標準體系建設及全過程各環節標準的規范與提升發揮了引領基礎；互聯網的飛速發展及農業和中藥產業硬件設備的迅猛提升，對中藥生產和流通等環節的設備體系和產業儲備的全過程可追溯奠定了物質基礎；數學模型日益完善、專業融合人才的成長及大數據潮流開啟的重大時代轉型，對中藥全程質量控制的數據模型建立和全過程數據監測創造了科研基礎；GAP，GMP，GSP 及其在各環節的適用性和管理理念的不斷更新，對全程質量控制的統籌與管理體系的建立打下了管理基礎。

基于以上的行業發展和科學技術進步的基礎，筆者提出了“基于全程質量控制的中藥標準化體系建設”，秉持中藥全程質量控制的理念，在藥材種子種苗、栽培、采收、產地加工、飲片炮制等環節，通過建立中藥多成分的綜合質量指標體系、中藥材和飲片的質量標準和規范體系、中藥質量追溯體系、中藥全程質量控制數據監控系統和中藥全程質量管理體系這相互關聯的5個體系，按照“頂層設計-分步實施-系統整合”的模式將五個體系融會貫通，全面實施中藥的全程質量控制。

2.1 建立基于形性指標、化學指標、生物指標的綜合質量指標體系

中藥質量指標體系是中藥質量標準制定的一部分，也是貫穿于中藥全程質量控制各環節、能夠標志中藥質量傳遞規律的核心內涵，通過以綜合指標、或在指標體系中遴選的關鍵指標，建立各環節的質量控制關系模型，以解讀質量與關鍵環節工藝參數的內在關系，確保工藝參數設置的合理性。因此，良好的質量控制系統需要有科學、完整的指標體系支撐。課題組認為目前以單一化學成分來表征中藥有效性和安全性的方法有失偏頗，應建立形性檢測、化學檢測和生物檢測綜合的中藥質量控制和評價新模式。形性指標用于表征性狀特征、微觀特征、氣味特征等外在性狀特征；化學指標通過指紋圖譜、一測多評、關鍵指標成分分析等技術手段來表征中藥物質基礎內涵；生物指標通過以傳統功效相關的藥效實驗和細胞實驗用于表征中藥的生物活性，同時通過三者的關聯性實驗研究和系統模型分析，尋找物質基礎、生物效應和外在性狀之間的關系，從而尋找能夠表征中藥有效性的關鍵指標或綜合指標，建立能夠在產業實際中便于開展的檢測方法和標準。本文以形性指標、化學指標、生物指標組成綜合質量指標體系，即“三性指標體系”。從藥材種植到采收階段、從藥材產地加工到飲片炮制完成階段、從規格等級劃分-質量評價到產品溯源階段，都將通過三性指標體系進行全程質控指標體系的構建和質量傳遞規律研究[21]。

傳統形性指標是指中藥材和飲片的形狀、大小、顏色、表面特征、質地、斷面特征、氣、味、組織構造特點、粉末顯微特征、顯微常數測定、顯微化學定位等指標。本文所述“形性指標”是在傳統形性指標基礎上再進行數據化和量化。借助現代科技手段，如計算機圖形學、計算機三維重建、體視學和圖像分析系統等，在系統搜集和整理傳統鑒別經驗基礎上，結合某些性狀特征的參數測定，規范其經驗鑒別特征和術語，形象生動地把握生藥整體和局部的概貌、特征以及特征細胞的空間相互位置關系及其定量化參數，顯著提高中藥鑒定的客觀性和準確性，使從形態性狀評價中藥品質成為可能。

化學指標是用來評價中藥藥效基礎及質量的常用手段。傳統化學指標多出于藥典，多是中藥中含量較高的成分，但這些成分不一定是有效成分，缺乏與功能主治的科學關聯。本文所述的“化學指標”是在藥典要求的基礎上，聚焦檢測與功能主治對應的生物活性相關指標成分。從中藥材到經過炮制的飲片，將質控選擇成分與功能主治掛鉤是最理想的解決方案，但針對于功能主治中多個功效，哪些成分用于哪些功效相關的質量控制需要在飲片層面確定，然后再向前追溯中藥炮制過程和藥材中這些成分的變化和原狀態，用這些成分的全程變化作為全程質控的方案。endprint

生物指標在控制生物制劑質量方面應用廣泛，在中藥質量控制中也開始應用。本文所述“生物指標”主要包括種植生物指標和質控生物指標。確定種植生物指標時，可通過收集資料、基地調查和試驗測定等方法，構建多指標關系模型，研究不同生長時期藥用植物生物量及有效成分積累、酶活性、主要生理生化指標的變化特點，確定最佳指標并進行綜合評價，用于中藥材產量質量評價及栽培技術措施影響評價。確定質控生物指標時，可使用適宜的動物或細胞模型，針對不同中藥飲片的功效特點，建立不同的生物指標體系，篩選其具有生物活性的成分作為質控指標成分。

三性指標是對中藥質量3個方面的體現形式：形性指標是外觀性狀的體現；化學指標是物質基礎的體現；生物指標是藥理活性、生物效應的體現。三者綜合才能完整體現中藥質量的各方面。其中化學指標是核心，有了作為物質基礎的化學指標才能間接評價中藥的外觀性狀和生物活性，而不能說明有效性的化學指標不能成為中藥質量的標志物。三性指標的篩選都是以中藥質量為導向，在此基礎上，選擇最能代表物質基礎、生物效應等直指中藥質量的指標，可以是形性、化學、生物指標中的任何一個或幾個，從而更加全面、高效、科學、準確地確定中藥多成分質量指標體系，共同為中藥全程質量控制的建立奠定良好基礎。

2.2 以三性指標體系為核心，建立中藥材及飲片的質量標準和規范體系

中藥材及飲片質量標準體系包括中藥材質量標準、中藥飲片質量標準及商品等級標準。中藥材及飲片質量標準的建立是在三性指標體系建立的基礎上，針對藥材種植基地、種質資源、栽培關鍵技術、原藥材質量控制、企業加工、飲片質量控制、倉儲養護等影響中藥質量的關鍵環節，選取能夠代表質量核心且在產業中較易檢測的指標，構成質量評價的指標體系，結合指標評價結果和質量模型分析，確立中藥材和飲片質量標準。以“深入研究，淺出標準”為指導思想[22]，在分析三性指標相關關系時，如果能夠找到與藥效相關的單一指標，例如形性指標（星點）或化學指標（有效成分），則用該單一指標制定質量標準；如果不能找到單一有效的成分，則采用綜合評價的方法，建立多指標綜合評價體系，用于質量標準的制定。

中藥材和飲片商品規格等級劃分是衡量中藥質量優劣的依據，直接影響著臨床用藥的安全有效，也是中藥質量標準體系的重要組成部分。以傳統的藥材和飲片分級方法為依托，用現代科學方法進行藥材和飲片規格與質量標準之間的關聯研究，開展藥材生產、飲片生產與加工過程中質量評價指標的對比研究工作，得到性狀特征、規格評價、藥典常規檢測、指標性成分測定、有害物質檢測、指紋圖譜評價、生物效價檢測等指標，通過數據挖掘對多指標進行綜合分析，根據藥材特點科學地進行中藥材及飲片的等級劃分，逐步制定和完善商品飲片規格及其質量評價標準，為臨床合理用藥及行業管理提供科學依據。

在表征中藥質量的同時，首先要覆蓋為滿足中藥質量指標而制定的中藥種植規范，從而在其種植階段的質量核心基礎上，基于GAP指導原則及全程質量控制的理念與標準，制定科學、合理的中藥材種植標準體系及操作規范。要遵循原藥材品種的道地性，并結合其生物學特性，認真選擇適宜的種植基地。之后，基地的自然環境質量、土壤成分、大氣、水質以及藥農種植技術水平的檢測，及藥材的培植、田間的管理、澆水施肥、防治病蟲害等每個方面，都應對與質量相關的信息進行規律性研究與規范化的完善，以保證優質中藥材的持續供應。其次也要覆蓋為保證中藥質量指標而制定的中藥生產操作規程，從而建立生產的過程標準，進一步加強生產操作規程要求與質量指標之間的關聯性，讓生產操作規程中的技術要求對于滿足質量指標體系既是充分的，也是必要的。圍繞每一個生產環節，把和質量相關的操作環節用數據化方式表達，進行數據模擬分析，對各環節生產規律進行研究，保證生產操作相關數值處于朝向生產優質中藥材和飲片的數據范圍內，再根據這個數值，制定各項生產工藝的操作規程的SOP，建成規范的中藥材及飲片生產技術標準的評價體系，以適應中藥行業產業化大生產的要求。

2.3 建立涵蓋中藥生產全過程的質量追溯體系

目前，對于中藥質量追溯體系的建立，很多企業都已經起步在做，追溯對于質量的保障意義重大。目前的追溯體系有的還限于流通體系的追溯，有的停留于局部生產環節，或追蹤外在種植和生產過程相關的信息如種植采摘過程、炮制過程等，而能夠追蹤到其內在質量變化的質量追溯體系較少[23]，將追溯體系與質量直接建立關聯性的還沒有看到。為達到中藥生產全程質量可追溯的目的，在上述藥材基地種植、采收及產地加工標準體系、藥材質量等級體系、企業加工質量等級體系和中藥飲片質量等級體系建立的基礎上，通過建立不同質量標準體系之間的信息傳遞與信息反饋機制，按照中藥種植、生產、加工、流通過程中所執行的質量標準進行編碼，形成中藥材及飲片的質量編碼體系，可使中藥材和中藥飲片的生產過程及產品質量具有可追溯性。其核心是追溯的數據內容拓展和系統分析模型的建立，除了種植階段的農業信息、環境數據等，其與質量相關的操作流程都應記錄在內，并同步輸入當時階段測定的質量指標體系的質量信息，及質量數據模型的分析結果。主要功能包括基于移動終端的全程質控數據采集、中藥全程質控數據的存儲與管理、中藥全程質控的數據轉換、各批產品的質量判斷與追蹤、基地和飲片生產廠質量風險預測與預警、基地與飲片廠質量維護措施與建議服務等，共同為中藥全程質量控制的建立提供信息積累及科學依據。

2.4 建立基于質量樹模型的中藥全程質量控制數據監控與風險評估系統

為了有效融合所建立的指標體系、質量標準、技術規范、等級劃分等標準文件，結合生產過程的實時數據對中藥全程質量控制進行有效的數據監控、質量評價與風險評估，并對中藥全程質量相關的各種因素進行系統分析，發現控制關鍵點，對質量風險問題進行診斷，幫助生產企業就質量問題提出解決方案，筆者采用中藥質量樹模型[24]，見圖1。中藥質量樹是以中藥生產全過程的系統架構為基礎，以中藥質量相關因素的內在多尺度邏輯關系為線索，以中藥生產各個環節為模塊，以實時數據與標準文件的對比為依據，對中藥生產全過程所建立的系統模型。endprint

中藥質量樹用于中藥全程質量控制，其功能主要包括：①實現中藥生產全過程眾多因素的集成，全面呈現系統中各要素之間的內在關系，給管理者提供一個簡潔而系統的決策工具；②實現生產現場實時數據與標準文件、技術規范的整合利用，讓標準文件直接參與到中藥生產過程中；③實現各環節技術規范和質量標準的整合，解決質量標準和技術規范的碎片化問題；④實現對企業生產過程的實時監控，針對可能出現的質量問題進行預測和預警，避免重大損失的發生；⑤實現基于中藥質量為目標的生產系統分析，有效優化生產系統，提高生產系統保障產品質量的可靠性；⑥實現對中藥材種植基地、中藥飲片生產企業的生產系統進行質量風險評估，提供朝向降低質量風險的關鍵控制點分析，提供整體解決方案，為企業和監管部門提供技術性工具。

2.5 建立基于危害分析與關鍵控制點的中藥全程質量管理體系

質量源于設計，對于中藥的三性指標體系、中藥材和飲片的質量標準和規范體系、中藥質量追溯體系、中藥全程質量控制數據監控系統和中藥全程質量管理體系5個體系的設計都是為了實現對中藥全過程質量的控制和管理。全程質量管理體系是全程質量控制的核心與中樞；中藥三性指標體系是其前提和基礎，也是內含的質量主線；中藥材和飲片質量標準體系是其體系基石，是實施管理的依據和框架；中藥質量追溯體系是其全流程脈絡，是質量核心在產業全過程的流動渠道；中藥全程質量控制數據監控系統是其平臺工具，是全質量過程數據化、模型化，并建立質量規律的樞紐通路。在這四個質量體系基礎上，構建中藥全程質量管理體系，通過對全流程的質量規律的深刻把握，實現對中藥質量過程的過程設計、標準建立、規范細化、數據追蹤、模型反饋和管理提升。

在全程質量管理的具體實施中，尤其是風險點管理，課題組在質量樹模型的基礎上，引入危害分析與關鍵控制點（hazard analysis and critical control points，HACCP）系統方法。HACCP以質量風險管理為核心，是一種目前被世界各國食品安全主管當局、科研機構和食品生產企業所公認的，用來控制危害食品安全的一種經濟、有效、科學的全過程預防控制管理體系[25]。而中藥全程質控的HACCP管理是在質量源于設計的指引下，建立在中藥生產過程中完備的規范與標準上，通過分析中藥選種育苗、種植、田間管理、采收、初加工、炮制等過程對質量造成影響的因素，確定相應的預防措施及控制方法，對相應的標準、規范提出建議，并對全生產流程實現風險管控。

中藥全程質量管理體系的建立基于3個層面得以實現。首先，三性指標體系的確立可以對所有的標準體系提出新的建議，尤其以功效為導向的關鍵指標和綜合指標將對各個環節的質量標準進行新的調整；其次，質量數據追溯和模型體系的建立對全過程操作規范進行及時反饋，對即時進行的生產實踐活動的質量相關因素進行新的評價；最后，以質量風險為核心的全程質量控制，可建立基于GMP和GAP之上的防控和監測體系，進一步完善和調整全程質量管理體系。

3 “頂層設計-分步實施-系統整合”的具體探討

課題組基于全程質量控制的理念，從質量源于設計的層面出發，著眼于中藥生產的頂層進行設計。將中藥的三性指標體系、中藥材和飲片的質量標準和規范體系、中藥質量追溯體系、中藥全程質量控制數據監控系統和中藥全程質量管理體系這相互關聯的5個質量體系共同對中藥全流程的質量規律研究的頂層設計提供思路。其中，基于三性指標的綜合質量指標體系的確立，是中藥材和飲片的質量標準和規范體系建立的前提，更是整個頂層設計的依據；全程質量控制數據監控系統中的各環節及全程標準的修訂與完善，是全程質量管理體系的重要提升內容；中藥材和飲片的質量標準和規范體系、中藥全程質量控制數據監控系統和中藥全程質量管理體系，又形成中藥全程質量控制實施的技術標準與工具平臺，共同構建了中藥質量追溯系統。這5個部分層層推進，又相互影響，部分交叉，全面指導具體步驟的實施與應用。在分步實施過程中，通過形性指標、化學指標、生物指標三性指標并行評價，建立中藥全程質量控制的方法體系；針對藥材種植基地、種質資源、栽培關鍵技術、原藥材質量控制、企業飲片生產、飲片質量控制及倉儲養護等關鍵環節進行研究，形成各環節的生產規范、質量標準及等級規范，形成中藥全程質量控制的標準體系；通過中藥質量編碼，中藥全程質量控制綜合模型和全程質控數據監控與管理平臺等形成中藥全程質量控制實施的技術參考與平臺；通過全過程系統科學研究，分析環節之間質量標準之間的關聯性，建立各環節及全程SOP，構建高標準的中藥產業鏈全面質量管理體系，為中藥全程質量控制體系的構建提供示范。最后在系統整合過程中，充分匯集各環節各標準體系的數據與信息，利用模型與工具分析各環節的特征與規律及彼此之間質量標準間的關聯性，從而發現總的規律導向并建立各環節及全程SOP，全面實現高標準的中藥產業鏈全程質量控制體系的中藥標準化。

由于現代技術手段的限制及生物模型標準與中醫癥型的對應不完整性，以傳統功效為導向的生物指標研究，目前還不一定能夠完整地確認三性指標之間的明確關系、以及他們與體內發揮的療效之間的關系。所以代表著質量的三性指標體系，會成為一段時間內對中藥質量描述的最精準指標體系，但也不可能絕對說明其質量實質。由于質量核心的不精準，在標準體系的建立上勢必會有權宜的標準，就如現行的藥典，用指標成分而不是有效成分。人類對科學規律的研究總是一個螺旋上升、無限接近的過程。筆者提出的“頂層設計-分步實施-系統整合”的中藥全程質量控制，在質量的有效表征幅度內，三性指標體系的不斷深入研究和全程數據模型體系建立等工作，都在最大限度地接近到中藥的全過程質量規律。因此，“基于全程質量控制理念的中藥標準化”，是適用于中藥產業的。它從中藥生產的全局出發，覆蓋全產業鏈的五大體系，以質量為核心進行頂層設計，全程可追溯發現規律，分步有條理且有關聯進行實施，科學有依據進行全面整合，是中藥產業可持續發展的基礎與保障。endprint

4 結語

全程質量控制是建立科學、合理、可操作質量標準的技術源頭，建立朝向中藥全程質量控制的質量標準是中藥產業可持續發展的重要保障。本課題組提出的中藥全程質量控制是基于“質量源于設計”理念，將從中藥種子、種苗開始，經歷中藥材栽培、野生采集、產地加工，至中藥飲片炮制的每一步驟進行質控，并闡述各步驟之間的質控關聯性，從而通過模型與監測數據迅速識別、診斷導致質量問題的關鍵環節、關鍵因素，迅速形成調整和解決質量問題的整體方案，制訂有效的、節約成本的、發展風險較小的控制措施，從而規避由于局部操作、局部控制帶來的質量不穩定性。因此，基于全程質量控制的中藥標準化研究是一種科學、合理、系統的研究方法，有望建立和形成完善的產學研合作機制，并促進企業技術人才的培養與產業創新團隊智力保障體系的建設。

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[責任編輯 孔晶晶]endprint