基于中藥質量樹的中藥飲片全程質量控制和管理系統的開發

余文康+董玲+裴文軒+孫志蓉+戴俊東+王耘

[摘要] 中藥飲片全程質量控制和管理是一個系統工程，全程涉及基地環境、種子種苗、采收加工等多個環節，因此準確識別中藥生產過程可能誘發質量風險的因素，及其合理的質量控制措施非常重要。目前，質量風險理念主要集中在管理、法規等方面。尚無針對中藥飲片質量過程中各環節可能出現風險的綜合分析及其切實的質量控制方案的分析總結。該文提出一種基于中藥質量樹的中藥飲片全程質量控制和管理系統。該系統將中藥質量樹這種過程分析方法與質量風險管理有效結合，在實現中藥全程質量過程控制的同時可幫助管理者實時決策。中藥飲片全程質量控制和管理工作流系統通過提供個性化web界面。可實現面向用戶的信息反饋，方便用戶進行中藥質量預測、風險評估和調控。在實施應用過程中，中藥飲片全程質量控制和管理系統將基地環境、栽培和飲片加工各環節質量相關因素標識出來，可依據企業自身的生產條件擴展、修改現有的科學工作流，提供給不同的企業自己專屬的質量體系，做到個性化服務。作為一種全新的質量管理模式，該文可為提升中藥生產質量，實現質量標準化提供參考。

[關鍵詞] 全程質量控制； 科學工作流； 系統開發

[Abstract] The whole process quality control and management of traditional Chinese medicine （TCM） decoction pieces is a system engineering， involving the base environment， seeds and seedlings， harvesting， processing and other multiple steps， so the accurate identification of factors in TCM production process that may induce the quality risk， as well as reasonable quality control measures are very important. At present， the concept of quality risk is mainly concentrated in the aspects of management and regulations， etc. There is no comprehensive analysis on possible risks in the quality control process of TCM decoction pieces， or analysis summary of effective quality control schemes. A whole process quality control and management system for TCM decoction pieces based on TCM quality tree was proposed in this study. This system effectively combined the process analysis method of TCM quality tree with the quality risk management， and can help managers to make real-time decisions while realizing the whole process quality control of TCM. By providing personalized web interface， this system can realize user-oriented information feedback， and was convenient for users to predict， evaluate and control the quality of TCM. In the application process， the whole process quality control and management system of the TCM decoction pieces can identify the related quality factors such as base environment， cultivation and pieces processing， extend and modify the existing scientific workflow according to their own production conditions， and provide different enterprises with their own quality systems， to achieve the personalized service. As a new quality management model， this paper can provide reference for improving the quality of Chinese medicine production and quality standardization.

[Key words] whole process quality control； scientific workflow； system development

中藥材及飲片是中醫藥的重要組成部分。中藥材及飲片的質量是中藥質量的根本，也是保證中醫臨床用藥安全有效的關鍵。近年來，隨著產業化和市場化的不斷擴大和升級，我國中藥材生產逐步形成了以中藥材種植、產地初加工和專業市場為主要環節的中藥材產業，也形成了一批通過GMP認證并初具規模的中藥飲片企業。但受資源緊缺、市場需求不斷擴大、產業鏈過長、生產技術和規范不夠完善、從業人員質量意識薄弱、監管不到位等多種因素影響，中藥材及飲片質量存在一些問題[1-2]，主要表現在：種植養殖環節標準化、規范化落實不到位，濫用農藥化肥等造成有害物質殘留；采收、產地初加工環節操作不規范導致劣質藥材增多。同時，多數標準往往以一個特定的環節作為獨立系統制定標準[3-5]，導致環節中相關復雜因素的整體適應性差。中藥飲片與中藥材二者之間界面區分嚴重。例如，炮制環節往往僅規定炮制的工藝要求和質量標準，而對于不同品質的原藥材如何通過炮制技術彌補其不足無暇顧及。endprint

從我國中藥材，中藥飲片市場的實際情況來看，完善追溯體系，加強監管力度；找準環節，加強對終端的監管；加強各省市間合作與交流，建立統一的信息平臺；促進種植養殖規范化，注重源頭治理成為保證中藥質量和產業過程全程質控的關鍵[6]。2015—2017年，中藥質量過程控制和可追溯系統的搭建，進入了快速發展的階段。劉昌孝[6]提出可基于基原性鑒別、物質分析和生物學評價 3類方法和技術的集成和整合來確定質量標志物，達到標志物在從藥材到成藥生產過程中傳遞與追溯的目的。盛實百草采用了中藥材DNA條形碼進行基源鑒定，在栽培地選擇方面，通過GIS系統確認，登記產地、生產者、中藥栽培工序風險分析等內容。各種質量控制方法陸續被挖掘[7-11]。但具體落到實處，依舊處于“求索”階段。

本文在課題組前期的研究成果中藥質量樹模型[11]之上。提出一種基于科學工作流的中藥飲片全程質量控制和管理系統的開發方法。中藥質量樹是一種過程分析方法，通過構建以中藥質量為質量樹頂事件，以中藥飲片生產過程中的各種指標和工藝參數為底事件的中藥全程產業鏈質量樹理論模型。可中實現對中藥質量安全風險狀態及其關鍵控制點的快速判斷并有效預警，為中藥質量安全監管實踐提供決策支持。而科學工作流是一種過程實現技術，它是一類能夠完全或部分自動執行的業務過程，根據一系列過程規則，文檔、信息或任務在不同的執行者之間傳遞、執行[12]。中藥飲片全程質量控制和管理工作流系統主要通過擴展軟件Kepler進行構建： 通過增加Kepler的流程管控能力和個性化web界面。可實現面向用戶的信息反饋，方便用戶進行中藥質量預測、風險評估和調控。

1 方法與結果

現代科學研究的主要趨勢是跨專業、跨領域、大規模的協作研究。作為繼理論和實驗之后的第三種科研手段，科學計算已經在科研領域中發揮著非常重要且不可替代的作用[13]。科學計算通常需要組合涉及多個專業和領域的成千上萬的儀器設備、應用程序、科研人員等對海量數據進行存儲、查詢、移動、處理、分析與可視化等操作，進而幫助科學家進行科學發現。如此復雜的計算流程和協同共享對目前的存儲和共享技術、協同開發和交流平臺等都提出了嚴峻的挑戰。科學工作流管理系統（scientific workflow management system，SWM）通過對復雜應用程序及各程序間的數據依賴關系進行組合，并控制各部分在時間、空間以及資源等約束條件下按序完成，為科學家進行科學數據管理、分析、仿真和可視化等提供流程組合和自動化運行的管理平臺，已經成為復雜科學計算流程管理的必要手段，有效推動了科學研究的進展[14]。與此同時，科學工作流（scientific workflow，SWF）的相關技術，包括SWF在各種環境下的合理調度也成為目前學術界的研究熱點。

B Ludascher等[15]將科學工作流定義為“是完成一個科學目標的過程的形式化描述，過程表示了計算任務及任務間依賴關系”。計算任務包括科學數據的獲取、集成、歸約、分析、可視化和發布等。并將工作流系統定義為實現工作流自動化執行的軟件系統。科學工作流管理系統是支持科學工作流流程的組合、重用和共享，并控制和監控這些流程按序自動運行的軟件系統，并為執行環境和數據來源信息的記錄提供幫助。

本研究主要基于Kepler工作流管理系統進行中藥全程質量控制和管理系統的開發，Kepler[16-19]作為一個主要的工作流管理系統，擁有以下特性：①使用Kepler，科學家可根據自己的實驗需求進行工作流流程設計，并且可在工作流的執行過程中，根據部分中間結果對工作流流程進行動態修改，如參數設置、組件替換、數據更新或實驗流程修改等。②Kepler面向用戶的直觀圖形設計以及面向對象建模示例使它成為科學工作流的一個非常通用的工具。③Kepler的Web和網格服務允許科學家在分布式網絡上利用計算資源。Kepler通用WebService演員可為用戶提供無縫插入的接口。并執行任何WSDL定義的Web服務。

目前，Kepler作為一種工作流管理系統，在各個科學領域，如天文、地質、核武器、氣象、智能制造等得到了應用[20-22]，主要是因為研究者需要成千上萬的應用程序對大量的原始觀測數據或中間數據進行處理、分析、仿真等操作。

Kepler科學數據處理流程包括數據獲取、數據輸入、計算、分析、數據輸出和可視化，中藥全程質量控制和管理系統是基于課題組前期構建的中藥質量樹模型[11]，用R編寫的軟件系統，系統科學數據處理流程主要包含源數據的獲取、數據輸入、基本事件概率求解、質量樹的繪制、頂事件概率求解、顯示HTML組件6個組成部分（圖1）。

系統的源數據主要來自中藥基地、栽培、加工、流通各個環節的數據采集，未來的數據源還可能來自已有的信息系統、傳感設備以及外部導入的數據等。除此之外，還會有大量的非結構化數據，比如各種標準，關于藥材的文獻、科研論文、各種數據報告等。數據集成、關聯融合是基于Kepler的中藥全程質量控制和管理系統的關鍵。目前 Kepler提供了Webservice，SRB，FTP，XMLfile等多種獲取數據方式。

數據輸入模塊可通過程序語句的編寫從數據庫或者網絡云平臺查詢工作流需要的數據，讀取有針對性的數據集，可同時讀取多個數據表中的文件。中藥全程質量控制和管理系統的每一個環節都有不同的數據類型，數據輸入模塊還需對不同的數據類型進行解析，以便后續模塊進一步使用數據。

在本文中，以上兩部分所涉及的軟件程序沒有考慮，通過對多家中藥飲片企業的調研，發現目前還沒有可與中藥質量樹模型對接的數據庫或網絡云平臺。因此，本研究利用Kepler科學工作流管理系統針對中藥全程質量控制和管理體系后4個部分基本事件概率的求解、質量樹的繪制、頂事件概率求解、顯示HTML組件進行了軟件模塊的設計，繪制了全程質量控制和管理科學工作流（圖2）。endprint

Kepler科學工作流系統主要由3部分組成：導演、演員和端口。導演指定了模型執行的語義，定義了演員如何執行，以及相互之間如何通信。用戶定制好的工作流模型，包括1個特定領域的導演，以及至少1個演員。工作流執行的時候，導演控制數據在演員中的流動，按照定制好的流程，調度部署每個演員的迭代執行。演員是執行一系列復雜操作的組件，是科學工作流中處理科學數據的實體。端口是供角色間相互連接的通道，有輸入端口和輸出端口。

圖2中頂端的橢圓形代表的是SDF導演，SDF導演通常用于監督簡單的、連續的工作流，在該工作流中，導演可以從工作流中確定角色調用的順序。矩形的方塊代表的是演員，這些演員就是中藥全程質量控制和管理系統的軟件模塊，來進行數據的處理、中藥質量樹模型的構建、數據分析以及可視化HTML組件的輸出，每個演員上都有若干三角形的接口，通過將這些接口連接，即可實現數據流程化的處理。

質量樹的繪制采用模塊化的思想，將全程分解成基地環境、種子種苗、成藥期管理、中藥材、中藥飲片五大模塊（圖3），基地環境模塊下包含有海拔、溫度、日照時間、降水量、空氣質量、土壤質量、水質質量等影響基地質量的環境因子。種子種苗模塊下有種子采收時間、貯藏溫度、苗床管理、播種時間、覆土厚度、起苗時間等影響種苗質量的因素。成藥期管理模塊下包含有追肥次數、追肥種類、灌水量、栽培時間、栽培密度、輪作倒茬、土壤消毒等影響中藥材成藥的栽培技術和病蟲害防治技術。中藥材模塊下包含有產地加工、采收時間，包裝、貯藏溫度等影響中藥材質量的因素。中藥飲片模塊下包含衛生管理、物料管理、人員操作管理、生產設備、軟化、干燥等影響中藥飲片質量的管理規范和工藝規范。中藥全程質量控制質量樹模型基本上包含了影響中藥飲片最終質量的所有因素。以基地環境為例，基地環境下包含有空氣質量、水質質量、土壤質量3個子模塊，打開圖2中基地環境模塊后進入空氣質量子模塊可看到空氣質量科學工作流（圖3）。

圖3中標識有SO2，NO，氮氧化物，NO2，TST（總懸浮顆粒物）的矩形模塊是進行基本事件概率計算的程序。基本事件概率計算是以《中華人民共和國環境空氣質量標準》（GB3095-1996），《中華人民共和國土壤環境質量標準》（GB15618-1995），《中華人民共和國農田灌溉水質標準》 （GB5084-1992），《中國藥典》一部，《中藥材生產質量管理規范》（中藥材GAP）及藥企內部中藥生產與管理規范為標準。計算單位時間內基本事件滿足標準的概率。圖中工作流最前端標識有c的模塊代表的是常數，即各空氣指標滿足國家《中華人民共和國環境空氣質量標準》（GB3095-1996）二級標準的限度，圖中最頂端的圓點代表的是進行基本事件概率計算模塊可配置的參數值，本文采用定性仿真的方法先生成本地文檔，然后設置數據調用位置。就可完成基本事件概率計算。

圖中標識有空氣質量的模塊包含有進行空氣質量子模塊質量樹繪制、頂事件概率計算和輸出HTML組件的程序。基本事件的概率計算出來后，根據質量樹模型中鏈接符號的不同繪制并求解能使頂上事件發生的各基本事件概率積的代數和[11]。這種算法，由于有規律，更利于計算機編程計算。在向用戶展示空氣質量風險概率的同時將概率值輸送到質量樹模型的上一級（圖4）。

當SO2，NO，氮氧化物，NO2，TST基本事件輸入數據依次為0.745，1，0.746，1，0.773時，空氣質量風險概率為0.261 7（表1）。企業管理者可依據空氣質量風險概率值對基地環境進行風險評估，提前準備防治預案。

類似于空氣質量子模塊質量樹，計算出土壤質量、水質質量子模塊的概率值后，再計算基地環境的概率值，計算出來的結果以HTML組件的形式可視化的展現在決策者的面前。生產企業可依據基地環境概率值的大小，對中藥生產基地的環境做出評估，一方面評估該基地是否適合種植企業需要的中藥，另一方面可對影響基地環境的相關因素進行調控，以降低因為基地環境導致中藥飲品質量不合格的風險。

從基地環境模塊質量樹推廣到中藥飲片全程產業鏈各個環節，企業管理者可以通過中藥全程質量控制和管理系統對影響中藥飲片質量的因素和風險有清晰的認識，便于管理。通過計算出基地環境、種子種苗、成藥期管理、中藥材、中藥飲片模塊的頂事件概率值，可以進一步求出最終中藥飲片質量的合格率，為中藥飲片全程產業鏈質量風險的現狀認識問題提供決策支持。

2 討論

中藥行業是我國中醫藥事業的重要組成和支撐部分，中藥質量是保障中醫藥事業可持續發展的基礎與條件。中藥的質量與產地生態環境、選種栽培、養殖管理過程，以及采收與炮制加工，包裝運輸與貯藏過程密切相關。從2015年《中藥材保護與發展規劃（2015—2020）》開始，中藥材的可追溯體系建設正式在政府文件中被提及。

中藥生產過程質量控制中，急需建立符合中藥生產特點的全過程質量風險管理理論。質量風險管理（quality risk management，QRM）用于風險識別、評估和確定風險的綜合評價，使其風險最小化，能夠用于質量監測和質量控制相關的不良事件。國際協調會議（ international conference on harmonization，ICH）曾明確提出，要想達到理想的質量控制狀態，必須從質量源于設計、質量風險管理以及藥物質量體系建設入手，明確說明質量不是通過檢驗標準注入到產品的，而是通過設計賦予的結果。ICH 提出了過程分析技術（process analytical technology，PAT）和質量源于設計（quality by design，QbD），ICH 在Q9，Q10 文件的《QRM 指南》 [23-25]推薦了最常用過程分析技術，如關鍵性評估、故障樹分析、故障模式和影響分析（FMEA），以及危害因素分析和關鍵控制點分析、危害性和可操作性分析。QbD理念認為產品質量的優劣不僅依靠檢驗方法，更依靠設計開發、生產控制及物流管理等產品制造的所有環節，質量源于全過程控制水平。準確識別藥品生產過程可能誘發質量風險的因素，建立多環節、多單元的全過程質量風險管理理念。首先明確各個操作單元、不同管理層次對最終產品質量影響的風險來源及影響程度；其次樹立各單元操作間不是機械組合或簡單相加，各要素間普遍聯系、相互關聯，共同構成過程鏈的系統整體理念[26]。endprint

目前，質量風險理念主要集中在管理、法規等方面。尚無針對中藥飲片質量過程中各環節可能出現風險的綜合分析及其切實的質量控制方案的分析總結。中藥全程質量控制的研究也集中在中藥全程溯源系統的構建，中藥全程溯源系統主要通過使用現代信息技術手段，完成了中藥飲片從栽培到使用過程中各個環節的信息記錄，實現中藥飲片全過程的質量監管與追蹤，極大地提高了中藥材在其流通領域各個環節的安全性[27-29]。但是并沒有一套基于PAT和 QbD理念的完整技術手段。真正的中藥質量控制不應該僅僅包括對中藥飲片全產業鏈信息的追溯，還應該包括全過程質量風險在線管理。本文基于Kepler科學工作流設計了中藥全程質量控制和管理系統。該系統將中藥質量樹這種過程分析方法與質量風險管理有效結合，在實現中藥全程質量過程控制的同時可幫助管理者實時決策。當基地環境中土壤質量子模塊發生質量風險時，可通過及時控制影響土壤質量的相關因子來降低基地環境的風險概率。

本研究構建的中藥全程質量控制和管理科學工作流系統充分展現了其靈活性。科學工作流主要是基于R，目的是在于提升系統的可擴展性、可修改性和可理解性，使系統可進行重復性研究。

中藥飲片全程質量控制面臨的挑戰主要來自以下2個方面：①針對中藥飲片質量標準和制度，我國目前實行三級標準，包括《中國藥典》、《全國中藥炮制規范》、《省炮制規范》，全國生產中藥飲片的數量已經超過2 000種[30-33]，每一種中藥飲片都有其獨特的炮制生產規范；②中藥飲片生產全過程包括基地環境、種子種苗、栽培管理、 采收、 產地初加工、 飲片炮制、 貯藏物流等多個環節。但是本文研究的中藥全程質量控制和管理系統以其靈活性可有效解決這2個問題。中藥飲片全程質量控制和管理系統，將基地環境、栽培和飲片加工各環節質量相關因素標識出來，可依據企業自身的生產條件擴展、修改現有的科學工作流，提供給不同的企業自己專屬的質量體系，做到個性化服務。

中藥飲片全程質量控制和管理是一個系統工程，還需要進一步加強對中藥飲片生產鏈各環節的科研工作，目前還沒有屬于中藥全程質量控制的數據庫，還無法建立與中藥全程質量控制和管理體系配套的數字化標準接口。在后期的研究中，可通過建立中藥飲片全程質量控制數據規范和數據關系模型，建議企業依據數據規范的要求采集并錄入數據，最終建立擁有自己企業特性的數據云平臺。

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[責任編輯 孔晶晶]endprint