他克莫司聯合糖皮質激素治療重癥系統性紅斑狼瘡合并妊娠1例并文獻復習

李春香+孫雅月

【摘要】 通過分析1例系統性紅斑狼瘡系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）合并大量蛋白尿患者的病歷資料， 探討重癥SLE合并妊娠的合理用藥， 促使成功分娩方案的確立。在重癥SLE合并妊娠時， 可聯合他克莫司使用， 爭取成功分娩機會， 同時需重視小于胎齡兒的養護。

【關鍵詞】 他克莫司；重癥系統性紅斑狼瘡；妊娠

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.01.084

SLE是一種好發于育齡期女性、多系統受累、復雜的自身免疫性疾病[1]。隨著國家計劃生育政策的放開， 有生育愿望的患者越來越多， 對一些重癥SLE患者來說， 無論是對臨床治療方案的選擇還是患者妊娠意原的選擇都帶來挑戰。本文以1例重癥SLE合并妊娠予以他克莫司聯合激素治療后成功分娩為報告內容， 復習相關文獻， 為重癥SLE合并妊娠患者達到有效治療， 促成成功分娩提供一種選擇。

1 臨床資料

患者女， 25歲， 因“反復皮膚紅斑4年余， 停經16+周， 咳嗽3 d、發熱1 d”于2016年10月26入院。患者4年前無明顯誘因出現面部及四肢皮膚紅斑， 全身游走性關節痛， 曾至南京鼓樓醫院及本院多次就診， 確診SLE、狼瘡腎炎， 期間有2次不良妊娠結局， 其中最近一次為2015年1月因孕37周死胎予引產， 同時因患者有腎功能不全、大量蛋白尿、心功能不全， 予血液透析及濾過， 同時聯合激素及環磷酰胺治療， 后病情漸好轉予停血液透析。后自行于當地口服激素、硫酸羥氯喹等治療。近3 d受涼后出現咳嗽， 以干咳為主， 伴有鼻塞及肌肉酸痛不適， 初未予重視， 今自覺發熱， 隨來門診就診， 行血常規、尿常規、肝功能檢查均有異常， 為進一步診治收入院。目前停經16+周。入院后查體：血壓155/106 mm Hg

（1 mm Hg=0.133 kPa）， 全身可見大小不等的紅斑， 扁桃體Ⅱ度腫大， 雙肺呼吸音粗， 可聞及啰音， 顏面浮腫， 雙下肢凹陷性水腫。入院后查：血常規：白細胞17.7×109/L， 中性粒細胞15.7×109/L， 紅細胞3.87×1012/L， 血紅蛋白120.0 g/L， 血小板200.0×109/L；肝、腎功能：總蛋白20.7 g/L， 白蛋白20.7 g/L， 球蛋白17.8 g/L， 尿素7.68 mmol/L， 尿酸452.0 μmol/L；尿常規：尿蛋白3+， 血漿D-D二聚體3461 μg/L；血沉48 mm/h；24 h尿蛋白20.73 g；彩超：雙側胸腔積液。因大量蛋白尿、嚴重低蛋白血癥、高凝狀態， 治療上就是否繼續妊娠進入兩難境地。患者因曾有兩次流產病史強烈要求繼續妊娠， 后予抗感染治療， 體溫控制穩定后繼予強的松30 mg q.d.， 硫酸羥氯喹0.2 g b.i.d.， 他克莫司2 mg q.d.， 同時予低分子肝素鈣抗凝、降壓、補鈣， 補充人血白蛋白等綜合治療， 期間繼發全身皮膚病毒感染， 孕29+2周出現陰道出血， 予終止妊娠剖宮產出一體重1.1 kg活女嬰， 后經兒科重癥監護治療， 出生后25 d體重增至2.2 kg， 目前發育良好。患者仍有蛋白尿， 但尿蛋白定量較前明顯好轉。

2 討論

SLE本身對女性的生育能力無影響， 也不是生育的絕對禁忌證， 但對妊娠的過程和結局有較大的影響。妊娠時機的選擇也因人而宜。目前比較公認的SLE合并妊娠及狼瘡腎炎合并妊娠時機的選擇需同時滿足以下條件。①病情控制穩定至少6個月， 最好>1年， 不合并腎臟、心臟、肺、中樞神經系統等重要臟器損害；②服用糖皮質激素（相當于醋酸潑尼松的量）低于10～15 mg/d[2]；③停用細胞毒性藥物或免疫抑制劑， 如甲氨蝶呤、環磷酰胺等至少>6個月[3]。歐洲風濕病聯盟指南指出狼瘡腎炎合并妊娠時， 病情處于穩定期， 肌酐清除率>50 ml/min、尿蛋白/尿肌酐比值<50 mg/mmol 持續6個月及24 h 尿蛋白≤3 g的患者可考慮妊娠， 妊娠相對安全[4]。該患者不論從SLE合并妊娠時機的選擇還是合并狼瘡腎炎的指南推薦， 都不適合妊娠， 因其有2次不良妊娠病史， 有強烈求子欲望， 在妊娠16+周、24 h尿蛋白定量20.73 g、嚴重低蛋白血癥的情況下， 患者及其家屬仍要求繼續妊娠， 這對醫床治療選擇帶來挑戰。

該患者目前存在的主要問題是狼瘡腎炎、大量蛋白尿、嚴重低蛋白血癥、雙側胸腔積液， 嚴重低蛋白血癥亦不利于胎兒發育。目前對于妊娠期狼瘡腎炎治療， 由于妊娠期的特殊性， 其治療方案亦是基于非妊娠期的治療的資料， 妊娠期的狼瘡腎炎治療目前尚無更多的循證醫學證據。妊娠期狼瘡腎炎目前首選應用潑尼松、潑尼松龍， 由于胎盤可以產生11-β去氫酶， 其能夠將潑尼松氧化為無活性的11-酮基形式， 從而可以避免藥物本身對胎兒的不良影響[5]。但是該患者目前大量蛋白尿， 需長期大劑量應用激素其本身并發癥亦不容忽視， 最佳治療選擇為聯合強有力的免疫抑制劑[6]。非妊娠期狼瘡腎炎常用免疫制劑進行治療， 也因妊娠而禁忌。免疫制劑中已經證實孕期使用硫酸羥氯喹安全且受益， 使用硫唑嘌呤認為相對安全， 但二者治療作用相對較弱， 該患者聯合兩種藥應用， 仍不能很好控制病情， 其他免疫抑制劑目前文獻提示僅鈣調磷酸酶抑制劑環孢素A和他克莫司孕期可以使用， 不會增加胎兒風險[7-9]。環孢素A臨床應用時間相對較長， 相對來說， 臨床經驗更多， 但由于該藥本身存在腎臟不良反應及可能升高血壓， 而目前該患者已經存在高血壓及腎臟損害， 亦不適合使用[10， 11]。據報道， 他克莫司在妊娠期應用并不增加胎兒先天性疾病的發生風險[12]。高麗霞等[13]首次在國內報道使用他克莫司聯合糖皮質激素治療妊娠中晚期重癥SLE 并成功分娩病例， 他克莫司是通過抑制T細胞活化白細胞介素-2（IL-2） 轉錄和起免疫抑制作用 ， 鈣調磷酸酶通過足細胞上突觸極蛋白脫磷酸化引起足細胞的破壞， 鈣調磷酸酶抑制劑則抑制足細胞的細胞骨架肌動蛋白上鈣調磷酸酶的活動， 從而恢復其正常結構控制蛋白尿的產生。本例患者妊娠合并重度狼瘡腎炎， 糖皮質激素聯合他克莫司治療后病情好轉并且安全生產， 提示妊娠期可應用他克莫司治療狼瘡腎炎。征得患者同意， 在患者孕16+周予激素聯合他克莫司應用， 治療期間胎兒發育良好， 未見先天性疾病；患者孕29+2周出現陰道出血， 先兆流產， 后及時終止妊娠， 剖宮產出一低體重（1.1 kg）兒， 后經兒科治療發育良好， 本病例的治療為臨床使用他克莫司治療妊娠期SLE 患者提供了借鑒。同時亦要關注終止妊娠時機的選擇及重視小于胎齡兒的養護， 小于胎齡兒是指出生時體重少于同性別、同胎齡新生兒體重的第10 百分位數或低于平均體重2 個標準差的新生兒[14]。當胎兒生長環境惡劣， 危險超過早產對新生兒的影響時， 應有計劃地干預性終止妊娠， 早產比自然分娩風險要小[15]。亦要重視小于胎齡兒的養護， 需要多科齊心協力方能促成其健康成長。在SLE 患者合并妊娠時， 若病情嚴重， 需要聯合他克莫司治療， 征求家屬意見并簽署知情同意書后可以考慮使用， 妊娠期注意密切監測患者血壓、D-二聚體、腎功能、病情控制情況和胎兒情況， 及時調整治療方案。endprint

參考文獻

[1] 寧軍. 免疫吸附聯合小劑量環磷酰胺和糖皮質激素治療重癥系統性紅斑狼瘡的臨床療效觀察. 中國全科醫學， 2012， 15（15）：1754-1756.

[2] 楊小蘭. 免疫吸附聯合小劑量環磷酰胺及糖皮質激素治療重癥系統性紅斑狼瘡臨床觀察. 內科， 2015， 10（5）：659-661.

[3] 胡煜琳， 劉代強. 糖皮質激素聯合小劑量環磷酰胺治療重癥系統性紅斑狼瘡效果分析. 中國臨床醫生雜志， 2015， 43（2）：39-41.

[4] 李懿莎， 左曉霞， 溫艷芳. 環孢素A 治療妊娠期系統性紅斑狼瘡一例. 中華風濕病學雜志， 2011， 15（4）：285-286.

[5] Bar J， Stahl B， Hod M， et al. Is immunosuppression therapy in renal allograft recipients teratogenic？ A single-center experience. American Journal of Medical Genetics Part A， 2003， 116A（1）：31-36.

[6] 綦春蕾， 陳必良. 妊娠合并系統性紅斑狼瘡的診治. 中國婦幼健康研究， 2012， 23（4）：549-551.

[7] 張偉， 茹彤， 胡婭莉.正確認識小于胎齡兒.中華圍產醫學雜志， 2014， 17（7）：495-498.

[8] 豐有吉， 沈鏗. 婦產科學.第2 版. 北京： 人民衛生出版社， 2010：

104-107.

[9] 曹智君， 葉志中， 高建華， 等. 羥氯喹聯合六味地黃丸治療系統性紅斑狼瘡活動合并妊娠患者療效觀察. 海南醫學， 2012， 23（7）：12-14.

[10] 刁美霞. 潑尼松聯合羥氯喹治療妊娠合并系統性紅斑狼瘡的療效觀察. 臨床研究， 2016， 24（3）：46-47.

[11] 鄭創史， 邱釗禹. 羥氯喹輔助治療妊娠合并系統性紅斑狼瘡的可行性研究. 海峽藥學， 2015（8）：129-130.

[12] 劉曉燕， 李焱， 李沛穎. 潑尼松聯合羥氯喹治療系統性紅斑狼瘡合并妊娠效果觀察. 人民軍醫， 2015（6）：673-674.

[13] 高麗霞， 郭惠芳， 劉絮瑩， 等. 他克莫司聯合糖皮質激素治療妊娠中晚期重癥系統性紅斑狼瘡一例. 中風濕病學雜志， 2015， 19（7）：481-483.

[14] 劉亞瓊， 王維俊. 潑尼松聯合羥氯喹治療妊娠合并系統性紅斑狼瘡的療效觀察. 中國衛生產業， 2013（7）：84-85.

[15] 魏菊屏， 郝殿晉， 樊欣娜. 羥氯喹聯合小劑量阿司匹林及潑尼松治療妊娠合并系統性紅斑狼瘡療效分析. 河北醫藥， 2015， 37（15）：2297-2299.

[收稿日期：2017-09-26]endprint