三維適形放療聯合雷替曲塞或卡培他濱治療老年性直腸癌術后局部復發的效果比較

饒曉軍 曾世彬 李鷹飛

【摘要】 目的：研究并分析老年性直腸癌術后局部復發患者使用三維適形放療（3D-CRT）聯合雷替曲塞或卡培他濱治療的效果及安全性。方法：選取2015年11月-2016年10月本院收治的直腸癌術后局部復發的老年患者44例。按照隨機數字表法將其分為試驗組和對照組，各22例。試驗組行3D-CRT聯合雷替曲塞同步放化療，對照組行3D-CRT聯合卡培他濱同步放化療。治療3個療程后，比較兩組近期療效及不良反應發生情況。結果：試驗組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分別為86.36%、95.45%，均高于對照組的59.09%、72.73%，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；試驗組輕度血小板減少發生率低于對照組，輕度及中重度手足綜合征發生率均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組嘔吐、腹瀉、白細胞減少、轉氨酶升高發生率及中重度血小板減少發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：與3D-CRT聯合卡培他濱相比，3D-CRT聯合雷替曲塞治療老年性直腸癌術后局部復發療效更好，安全性更高，是老年性直腸癌術后局部復發治療首選方案。

【關鍵詞】 雷替曲塞； 卡培他濱； 直腸癌； 三維適形放療

【Abstract】 Objective：To study and analyze the efficacy and safety of three dimensional conformal radiotherapy（3D-CRT） combined with Raltitrexed or Capecitabine in treatment of local recurrence of senile rectal cancer.Method：A total of 44 elderly patients with locally recurrent rectal cancer admitted to our hospital from November 2015 to October 2016 were selected.According to the random number table method，they were divided into experimental group and control group，22 cases in each group.The experimental group was treated with 3D-CRT combined with Raltitrexed，and control group was treated with 3D-CRT combined with Capecitabine，after 3 courses of treatment，the short-term efficacy and adverse reactions were compared between two groups.Result：The objective remission rate（ORR） and disease control rate（DCR） in experimental group were 86.36% and 95.45% respectively，which were higher than 59.09% and 72.73% in control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of mild thrombocytopenia in experimental group was lower than that of control group，and the incidence of mild and moderate to severe hand-foot syndrome were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of vomiting，diarrhea，leukopenia，elevated transaminase and moderate to severe thrombocytopenia between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Compared with 3D-CRT combined with Capecitabine，3D-CRT combined with Raltitrexed is more effective and safe in treatment of local recurrence of senile rectal cancer，and is the preferred treatment for local recurrence of elderly rectal cancer.

【Key words】 Raltitrexed； Capecitabine； Rectal cancer； Three-dimensional conformal radiotherapy

First-authors address：Fuzhou First Peoples Hospital，Fuzhou 344000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.32.012

直腸癌在全球的發病率及死亡率均排第3位，對人類的健康和生命威脅極大。外科手術是根治直腸癌的主要治療手段，但單純手術后局部復發率極高，達5%～45%[1]，復發后再進行手術治療困難大，為復發患者制定科學有效的治療方案是保證臨床療效，優化患者生命質量的關鍵。隨著腫瘤治療技術日新月異的發展，同步放化療成為術后復發患者的首選治療方法，但是同步放化療方案繁多，且療效不一，學界對此存在很多爭議[2]。直腸癌患者多是老年患者，具有病程長、體質差等特點，在選擇同步化療方案時更需注意安全性、耐受性和有效性的平衡，雷替曲塞與卡培他濱為同步化療首選藥物，明確兩種用藥方案的應用價值對于治療臨床制定科學治療方案具有重要意義[3]。本研究對比雷替曲塞與卡培他濱同步放化療治療老年性直腸癌術后局部復發的近期療效、不良反應，分析兩種方案的臨床應用價值，以期為化療方案的選擇提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年11月-2016年10月本院收治的直腸癌術后局部復發的老年患者44例。納入標準：均經過腫塊穿刺活檢術或內鏡病理切片檢查等確診斷為直腸癌術后局部復發，盆腔MR檢查至少有一個可測量病灶；年齡≥70歲；預計生存期>3個月；復發后未接受任何治療；對本次研究知情，并由本人或家屬簽署同意書后，自愿參與研究。排除標準：肝腎功能不全；近3個月有心肌梗死發病史；合并其他腫瘤，或腫瘤遠處轉移；妊娠哺乳期女性。按照隨機數字表法將其分為試驗組和對照組，各22例。本研究已經院倫理委員會審核批準。

1.2 方法 兩組均采用同步放化療治療，放療第1天開始化療周期。放化療前行血常規、肝腎功能、心電圖檢查，指標正常后治療。放化療期間每周復查血常規、肝腎功能2次，治療2周期后復查盆腔MR。

1.2.1 化療 試驗組：注射用雷替曲塞（生產廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20090325，規格：2 mg/瓶）2.6 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液（生產廠家：四川科倫藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20056626）100 mL中，靜滴10～30 min，1次/d，每3周重復給藥1次。對照組：給予卡培他濱片（商品名：希羅達，生產廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20073024，規格：0.5 g/片），患者每次口服1 000 mg/m2，分別在早餐及晚餐后30 min服用，治療2周后停藥1周，3周為一個周期。

1.2.2 放療 兩組均采用三維適形放療（3D-CRT），CT掃描定位后將圖像資料輸入治療計劃系統，采用3D-CRT計劃系統設計放療計劃。靶區定義：按照國際輻射單位和測定委員會（International Commission on Radiation Units，ICRU）50號文件規定標準定義，大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）為影像學見腫瘤體積，GTV外放0.8～1.0 cm為臨床靶體積（Clinical target volume，CTV），CTV外放1～1.5 cm為計劃靶體積（plan target volume，PTV）。照射劑量：90%的等劑量線包繞靶體積。勾畫鄰近危險結構如小腸、膀胱、股骨頭等；照射源：使用西門子直線加速器，6～15 MV光子線照射。照射劑量：放療總劑量為 50.4 Gy/28 Fx，分割1.8 Gy/次，5次/周，3周為一個周期，共放療3個周期。在放療結束后4周，再對患者進行3～4個周期輔助化療，每個周期時間為3周，化療方法同前。

1.3 觀察指標及判定標準 治療3個療程結束后，比較兩組患者近期療效、治療過程中的不良反應發生情況。（1）近期療效分為完全緩解（complete remission，CR）：腫瘤病灶消失；部分緩解（partial remission，PR）：腫瘤病灶長徑縮小≥30%；穩定（stable disease，SD）：腫瘤病長徑縮小<30%，或增長<20%；疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤長徑增長≥20%。其中客觀緩解率（objective remission rate，ORR）=CR+PR，疾病控制率（disease control rates，DCR）=CR+PR+SD。（2）采用世界衛生組織（world health organization，WHO）標準評價兩組化療中發生的嘔吐、腹瀉、白細胞減少、血小板減少、轉氨酶升高、高手足綜合征等不良反應進行統計，并予以分級評價，評定標準分為Ⅰ～Ⅳ級，輕度不良反應為Ⅰ、Ⅱ級，中重度不良反應為Ⅲ、Ⅳ級[4]。

1.4 統計學處理 使用SPSS 10.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 試驗組男16例，女6例；年齡70～81歲，平均（75.9±3.2）歲；病理類型：管狀腺癌12例，混合腺癌7例，絨毛狀腺癌3例；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀況評分：0～1分者20例，2分者2例。對照組男14例，女8例；年齡71～83歲，平均（76.5±3.4）歲；病理類型：管狀腺癌13例，混合腺癌7例，絨毛狀腺癌2例；ECOG評分：0～1分者20例，2分者2例。兩組性別、年齡、病理類型、體能狀況評分等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 隨訪情況 經隨訪，44例患者均順利完成研究設計的放療及3個療程化療，治療過程中出現的不良反應經對癥處理后均可恢復并繼續治療計劃。

2.3 兩組近期療效比較 試驗組ORR、DCR分別為86.36%、95.45%，均高于對照組的59.09%、72.73%，比較差異均有統計學意義（字2=4.125、4.247，P=0.042、0.039），見表1。

2.4 兩組不良反應比較 試驗組輕度血小板減少發生率低于對照組，輕度及中重度手足綜合征發生率均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組嘔吐、腹瀉、白細胞減少、轉氨酶升高發生率及中重度血小板減少發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

3 討論

術后同步放化療為老年性直腸癌術后局部復發患者的首選治療方法，以往臨床當中主要以5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）或類似物為基礎的化療方案進行治療[5-6]。但5-FU半衰期短，需要持續靜脈滴注或靜脈泵入，使用不方便，所以口服類的5-FU藥物在臨床使用極為廣泛，其中就包括卡培他濱[7-8]。眾多實踐研究均經臨床證實了卡培他濱同步放化療的臨床應用價值。但是，近年來有研究指出雷替曲塞同步放化療的治療效果優于卡培他濱[9-10]。

本研究通過對比雷替曲塞和卡培他濱同步放化療治療老年性直腸癌術后局部復發的效果，以分析兩種方案的臨床應用價值。研究結果顯示，試驗組ORR、DCR分別為86.36%、95.45%，均高于對照組的59.09%、72.73%，比較差異均有統計學意義（P<0.05），表明雷替曲塞同步放化療的效果顯著優于卡培他濱。而在不良反應方面，試驗組輕度血小板減少發生率低于對照組，輕度及中重度手足綜合征發生率均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組嘔吐、腹瀉、白細胞減少、轉氨酶升高發生率及中重度血小板減少發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。由此可見，3D-CRT聯合雷替曲塞的安全性優于3D-CRT聯合卡培他濱。總之，3D-CRT聯合雷替曲塞是老年性直腸癌術后局部復發治療的一個選擇。

卡培他濱是一種5-FU前體藥物，口服經腸道直接吸收，在體內由三步酶代謝，最終在胃腸道腫瘤細胞內被激活轉化為5-FU，發揮抗腫瘤作用，因而具有靶向抗腫瘤作用[11-12]。但是，卡培他濱服藥時間長，而且手足綜合征與惡心嘔吐、黏膜炎發生率高，患者生活質量受到嚴重影響[13-14]。老年患者年老體弱，基礎疾病較多，各項臟器功能也逐漸衰退，因而在聯合放化療后合并不良反應的概率進一步升高[15-16]。雷替曲塞屬于喹唑啉酸鹽類似物，是一種強胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）酶抑制劑，細胞能夠將其主動攝取，作用途徑為通過還原型葉酸甲氨蝶呤細胞膜載體，進入細胞后會以較快的速度向多聚谷氨酸類物質完全代謝，從而抑制細胞DNA合成，在細胞內長時間駐留，將細胞毒作用充分發揮出來[17-19]。因此，雷替曲塞較5-FU具有更強的抗結腸癌腫瘤細胞活性作用，聯合應用于局部放療當中能夠顯著提升治療效果[20-22]。本次研究結果符合上述分析，進一步證實了3D-CRT聯合雷替曲塞的效果優于3D-CRT聯合卡培他濱，且安全性更高。

綜上所述，老年性直腸癌術后局部復發使用3D-CRT聯合雷替曲塞治療，比3D-CRT聯合卡培他濱效果更好，安全性更高，應用前景廣闊，應作為老年患者臨床治療中的首選同步放化療方案。

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