卒中：回眸2016

王擁軍

在濃濃霧霾的籠罩下，北京邁入了2017年。不僅僅是北京，大半個中國都像是被霧霾包圍。

新年的早晨醒來，對面大樓的身影時隱時現，望著窗外讓人感到窒息的空氣，對藍天的渴望之情油然而生。

霧霾（haze），這個最近幾年才學會的新詞困擾了北京好幾年，而且似乎越來越重。人們試圖知道原因是什么？是天災還是人禍？一會兒說和汽車尾氣污染有關，汽車限號了，而霧霾好像并不買賬；一會說是燒煤所致，北京所有的鍋爐都改成天然氣為燃料，而霧霾也不買賬；一會兒又說與燒烤和做飯有關，城里的燒烤絕跡了，霧霾還是不買賬。霧霾的成因成了一場心理的霧霾，老百姓看不懂，專家似乎也不大明白。

每個領域都有讓人弄不明白的地方，但是隨著技術的進步，難題終會一個又一個被攻克，霧霾終會散盡。回眸2016年，在腦血管病領域我們究竟攻克了多少個難關？多少臨床事件模式隨著研究發生了改變？

1 殺戮逆襲：全球腦血管疾病危害加大

2016年Lancet雜志發表了國際疾病負擔組（the Global Burden of Disease，GBD）全球新的死因分析報告，系統分析了249個死因在不同國家和不同地區的變化規律[1]。

2005年全球每年腦血管病死亡人數為602萬，到了2015年升到632.61萬，增加了32萬人。按照年齡標化死亡率，2005年腦血管病死亡率是127人/10萬·年，到2015年變成101人/10萬·年。兩個不同角度的數字說明，過去十年間，醫學對于腦血管病的防治努力是有效的，絕對數字的增加來自人口的增加和老齡化。因此，解決腦血管病疾病負擔不是單純的醫學問題，而是社會問題（圖1，圖2）。

社會問題給腦血管病診療帶來的壓力越來越大，而醫療在逐步解決現在面臨的問題。1990年在整個死因順位中，腦血管病位居第五位；到2005年，腦血管病的死因順位升到了第三位；到2015年腦血管病死因順位再次上升，躍升為人類死因的第二位。

圖1 全球腦血管病死亡人數和年齡標化死亡率

圖2 不同原因對死亡的貢獻（文獻來源：Lancet，2016，388：1459-1544.）

2 兇手變身：不同地區腦血管病危險因素迥異

2016年，GBD公布了188個國家和地區卒中危險因素排行[2]。從可控危險因素對于卒中相關傷殘調整生命年（the disability-adjusted life year，DALY）貢獻上看，中國是貢獻最大的國家，說明中國對卒中可控危險因素的控制很不如人意，加強危險因素控制和一級預防仍然是中國面臨的最大問題。在眾多危險因素中，高血壓仍然是最主要的危險因素，管理血壓應該作為一級預防的核心，不要用不肯定的危險因素干擾主要危險因素的控制。

不同地區和種族面臨的危險因素不同，需要的一級預防手段也會有所差異。從全球角度而言，最重要的危險因素依次為高血壓、低水果攝入、體重指數增加、高鹽和吸煙。而包括中國在內的東亞人群主要危險因素的順位依次為高血壓、低水果攝入、高鹽、吸煙、可吸入顆粒（particulate matter，PM）2.5污染。空氣污染首次成為腦血管病最為重要的危險因素（圖3）。

研究者呼吁，可控危險因素貢獻超過了90%的卒中疾病負擔，控制行為和代謝危險因素至少可以降低全球3/4的卒中疾病負擔。空氣污染是導致卒中疾病負擔的一個重要危險因素，尤其是中低收入國家，因此，對于這些國家來說，減少空氣污染應該是降低卒中負擔的主要優先戰略。

3 一箭雙雕：控制血管危險因素和預防癡呆

2016年有關老年癡呆最大的新聞是美國禮來公司（Lilly）藥物的失敗。2016年11月23日，禮來公司宣布，其阿爾茨海默癥新藥Solanezumab在Ⅲ期試驗中未達到臨床終點，試驗失敗。禮來扎根攻克阿爾茨海默癥已經有27年歷史，期間共投入30億美元。Solanezumab失敗的消息一出，禮來的股價就下跌了16%。老年癡呆治療陷入僵局。

圖3 全球腦血管病危險因素的差異

2016年3篇流行病學和隊列研究給癡呆的防治帶來了另一方面的希望：控制血管危險因素可能是防治癡呆的出路。

2016年The New England Journal of Medicine（NEJM）發表了Framingham心臟研究（Framingham Heart Study）的認知結局[3]。Framingham研究開始于1948年，從1977年開始增加對認知的評價。30年間查了4次認知評價，發現認知障礙和癡呆的發生率越來越低，從3.6%降到2%，其中阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的下降從2%降到1.4%，血管性癡呆（vascular dementia，VD）從0.8%降到0.4%（圖4）。進一步分析發現，癡呆的下降除了受教育程度提高因素外，幾乎所有相關因素都是血管危險因素，包括收縮壓升高、體質指數增加、Ⅱ型糖尿病、既往卒中史、既往心血管疾病史和既往有心房顫動史。這個研究提示控制了心腦血管疾病危險因素，不僅能降低VD，也能降低AD。

圖4 Framingham心臟研究隊列癡呆的變化

第二個大型隊列研究是英國國家數據庫計劃（UK Biobank），開始于2007年，納入40～69歲志愿者50萬人，2016年發表了認知結果[4]。發現人的推理能力、邏輯反應時間、邏輯記憶錯誤和心腦血管危險因素相關，包括高血壓，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，糖尿病，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并糖尿病，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并高血壓，高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合糖尿病。研究表明，心血管代謝疾病與認知能力下降相關，而且隨著心血管代謝疾病數量的增加，其對認知的影響有疊加作用。這項研究再次強調：預防和推遲心血管疾病和糖尿病的發生，能夠推遲認知下降及癡呆。

第三個大型隊列是美國國立衛生院老化研究所的家族性AD和散發性晚發性AD（National Institute on Aging Late-Onset Alzheimer Disease/National Cell Repository for Alzheimer's Disease，NIALOAD）隊列，發現對于家族性和散發性晚發AD（late onset Alzheimer's disease，LOAD）來講，卒中病史顯著增加疾病風險，介導血管危險因素和LOAD的相關性。這種相關性獨立于遺傳背景[5]。

4 風險預測：影像比量表更靠譜

發生短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）和卒中之后，預測復發一般依賴各種量表，經常使用的量表包括ABCD2系列、卒中預后評定工具Ⅱ（Stroke Prognostic Instrument，SPI-Ⅱ）和Essen評分（Essen Stroke Risk Score，ESRS），盡管使用廣泛，但是預測效度不高。2016年發表的一系列研究指向患者影像表現比評分更為準確。

第一項研究是法國Amarenco教授牽頭的TIA登記（TIA registry）。全球納入了4789例TIA和輕型卒中患者，隨訪1年發現預測復發的主要因素有4項指標[6]，包括發病24 h內、ABCD2評分≥6分、腦影像多發梗死及急性卒中治療低分子肝素試驗（Trial of Org 10 172 In Acute Stroke Treatment，TOAST）分型中的大動脈粥樣硬化性（圖5）。這4項指標中，影像學多發梗死和大動脈粥樣硬化型的預測效度優于時間和危險評分，提示對于預測復發，影像比評分重要。

第二項研究是分析了兩個輕型卒中和TIA的回顧性隊列[7]，一個是哥倫比亞隊列，第二是杜蘭大學隊列。結果發現哥倫比亞隊列中大血管病變復發增加6.69倍，杜蘭隊列增加8.13倍。重要的是神經影像陽性和大血管病，把兩者加在一起，同樣的貢獻會更大（圖6）。文章發表的同一期，雜志給予專題評論，評論指出：對于輕型卒中患者，血管影像和神經影像參數而不是臨床評分與卒中復發事件相關[8]。但是，這個重要的回顧性研究需要前瞻性隊列驗證。

與法國的TIA登記一樣，這項研究提示評分盡管對卒中復發的預測有一點作用，但是作用不如影像學大。這是JAMA雜志上發表的重要述評，作者是Mayo Clinic醫生，題目叫“卒中預測評分的挑戰”，里面的結論有二：一是“對于輕型卒中患者，血管影像和神經影像參數而不是臨床評分與卒中復發事件相關”，二是“因為這兩項研究都是回顧性隊列，需要前瞻隊列驗證”。

第三篇研究比較了不同的TIA評分方法[9]，全球納入了3000多例TIA患者，分析了從沒有影像學參數的ABCD2到有影像學參數的ABCD2-Ⅰ，再到有2個影像學參數的ABCD3-Ⅰ等評分，結果提示增加影像學參數對卒中復發的預測效度明顯提高。在預測2 d卒中復發效度上，沒有影像的ABCD2評分預測C值是0.64，增加1個影像參數提高到0.74，增加2個影像參數能提高到0.84。該研究指出，用ABCD3-Ⅰ對TIA進行風險預測更準確。

5 優劣難辨：亞洲人群靜脈溶栓要低劑量重組組織型纖溶酶原激活劑嗎？

2016年NEJM發表了澳大利亞喬治中心的急性缺血性卒中溶栓劑量選擇的改進高血壓管理和溶栓治療的卒中研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）[10]。研究分為兩組，一組為1643例重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）標準劑量（0.9 mg/kg）溶栓，另一組是1654例低劑量（0.6 mg/kg）。來自中國人群占了總數據的42%，整個亞裔人群63%。主要終點是3個月改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS），采用非劣性檢驗，主要終點兩組相當（P=0.51）。但是安全性上發現低劑量組出血轉化率顯著低于標準劑量組（表1）。這個以亞洲人群為主的急性缺血性卒中試驗的結論為：在90 d死亡或致殘預后上，低劑量阿替普酶不劣于標準劑量阿替普酶，但低劑量阿替普酶的癥狀性顱內出血率顯著低于標準劑量組。

圖5 TIA和輕型卒中1年復發預測因素

圖6 神經影像和血管病變對輕型卒中和短暫性腦缺血發作預測復發的效度

但是此研究有兩個問題，主要終點沒有到達非劣性檢驗的邊界，同時盡管三分之二患者來自亞洲，但也不能把這個結論外推為亞洲人需要低劑量阿替普酶。對于這項研究結果，國際爭議很大。日本醫科大學撰文指出[11]：阿替普酶對卒中劑量的問題仍然沒有解決，ENCHANTED的發現不足以改變亞洲人使用阿替普酶的現有指南。赫爾辛基大學教授Daniel Strbian受Stroke雜志之約，對這個研究做了長篇分析[12]，指出：最近大多數薈萃分析都證實標準劑量阿替普酶增加癥狀性和致死性腦出血。ENCHANTED試驗顯示低劑量組癥狀性顱內出血較低。然而，由于主要終點未達到非劣效邊界，因此不足以改變治療目前的標準或臨床實踐。

表1 ENCHANTED的終點事件

6 伯仲之間：頸動脈狹窄是應用支架還是頸動脈內膜剝脫術？

對于重度頸動脈狹窄，頸動脈支架置入術（carotid artery stenting，CAS）和頸動脈內膜剝脫術（carotid endarterectomy，CEA）孰優孰劣，一直是有爭議的問題。2016年兩項大型研究解決了這個問題。

一項是發表在NEJM上的無癥狀性頸動脈狹窄支架與內膜剝脫術比較試驗（Asymptomatic Carotid Stenosis Stenting versus Endarterectomy Trial，ACTⅠ）研究[13]。這項研究共包括1453例無癥狀高度頸動脈狹窄患者，其中1089例患者實施了CAS，另外364例患者實施了CEA。主要終點為30 d和1年的卒中、心肌梗死和死亡。結果發現，對于無癥狀頸動脈高度狹窄、無高危外科并發癥風險的患者，CAS 1年主要復合終點與CEA相當。隨訪5年，兩組之間的非手術相關卒中、全部卒中和生存率均無顯著差異（圖7）。

圖7 無癥狀性頸動脈狹窄支架與內膜剝脫術比較試驗的主要結局

圖8 頸動脈內膜剝脫術或支架置入血運重建試驗10年隨訪結果

另一項同樣發表在NEJM上的大型研究是CEA或支架置入血運重建試驗（Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial，CREST）10年隨訪的結果[14]（圖8）。CREST研究共納入了2522例癥狀性和無癥狀性頸動脈狹窄的患者，其中1271例做了CAS，1251例做了CEA。2010年發表時，兩組的結局無顯著差異，只是在亞組分析時發現這兩組并發癥不一樣，其中CAS組卒中并發癥高；CEA組心肌梗死并發癥高，但總體療效沒區別。今年發表的CREST 10年隨訪結果顯示CAS和CEA對于圍術期卒中、心肌梗死或死亡及圍術期同側卒中發生率沒有差異。

目前，沒有解決的問題并不是手術之間的比較，而是手術和最佳藥物治療的比較[15]。確定頸動脈狹窄手術治療作用的時期并沒有目前標準化的藥物治療。目前，顱內動脈狹窄支架治療對比積極藥物治療研究（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS）的結果否定了顱內動脈支架，頸動脈狹窄是否也會有類似的結論？目前由佛羅里達州Mayo診所的Thomas G.Brott牽頭，計劃納入2480例患者，隨機分為CEA、CAS和最佳藥物組，這項研究是值得期待的（圖9）。

圖9 頸動脈內膜剝脫術或支架置入血運重建試驗的研究設計（圖片來源于作者）

7 哲人其萎：蘇格拉底試驗的失敗

抗血小板藥物一直是腦血管病急性期和二級預防的基本藥物，但是由于證據的原因，多年來急性腦血管病指南只推薦阿司匹林。是否能夠使用更新、更強效的抗血小板藥物一直是學者致力探索的問題。2016年，國際專家組完成了評價替格瑞洛和阿司匹林的蘇格拉底試驗（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated With Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）[16]。該研究納入了13 199例發病24 h內的輕型卒中患者，一半患者使用替格瑞洛，一半患者使用阿司匹林，用藥時間3個月。隨訪結束時，主要終點（卒中、心肌梗死和死亡）阿司匹林組為7.5%，替格瑞洛組為6.8%，但差異沒有達到統計學意義（P=0.067）。研究表明，對于發病24 h內的高危TIA和非栓塞性缺血性卒中患者，與阿司匹林相比，替卡瑞羅不降低90 d卒中、心肌梗死和死亡的聯合事件，同時替格瑞洛不增加任何嚴重出血事件（圖10）。

在做亞組分析時不同種族對替格瑞洛的反應不同，似乎亞裔人群反應更好一些[17]。這個結論對于下一個臨床試驗的設計和實施重點人群至關重要。2017年即將啟動全新設計的替格瑞洛用于急性缺血性腦血管病的THALES試驗。

正值歲末，替格瑞洛和氯吡格雷對外周血管病患者療效研究（Effects of Ticagrelor and Clopidogrel in Patients With Peripheral Artery Disease，EUCLID）公布[18]，該研究比較了在外周血管病患者中替格瑞洛是否優于氯吡格雷，盡管主要終點是陰性，但是卒中終點出現可喜的結果，即替格瑞洛優于氯吡格雷，這給替格瑞洛的下一個臨床試驗注入了興奮劑。

8 高歌猛進：腦血管病精準醫學研究的春天

2016年，國家精準醫學重點研發計劃啟動，承載這一使命的國家腦血管病10萬隊列正式啟動。與其同時，JAMA發表了首篇腦血管病精準醫學研究的原著文章[19]。

這項研究是急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷的研究（Clopidogrel in High-risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）的氯吡格雷藥物基因組結果，其重要發現為：中國人CYP2C19慢代謝和中間代謝的人群高達58%，攜帶這一功能缺失基因可以使氯吡格雷的療效降低20%，但是這一基因的攜帶并不改變出血并發癥的發生率。

之后，在這一研究基礎之上的Meta分析再次證實[20]，缺血性卒中和TIA患者如攜帶CYP2C19功能缺失基因，其卒中和聯合血管事件要顯著高于不攜帶功能缺失基因者。這些發現對于合理使用抗血小板治療非常重要，同時提示需要進一步的藥物基因組的干預試驗[21]。

圖10 SOCRATES主要結果

9 甜蜜證據：控制糖代謝異常有明確的卒中二級預防效果

糖尿病是卒中發生和復發的重要危險因素，但是迄今為止沒有降糖治療對卒中二級預防有效的直接證據。2016年，這個僵局終于被打破，發表在NEJM上的卒中后胰島素抵抗干預試驗（Insulin Resistence Intervention after Stroke，IRIS）給出了直接二級預防有效的證據[22]。

IRIS試驗選擇的患者是沒有糖尿病但有糖代謝異常的卒中和TIA患者，共納入3876例。研究中糖代謝異常的定義是穩態胰島素評價指數（Homeostasis Model Assessment，HOMA）大于3（HOMA指數公式為：空腹血糖×空腹胰島素/22.5）。研究分為吡格列酮組1939例和對照組1937例（每天服用安慰劑），隨訪時間為4.8年，隨訪結束時安慰劑組卒中和心肌梗死的發生率為11.8%，吡格列酮組發生率為9.0%，兩組有顯著差異（危險比為0.76，P=0.007）。結果提示，對于新近發生卒中和TIA患者，如果患者沒有糖尿病但存在胰島素抵抗，接受吡格列酮治療后卒中和心肌梗死的發生率要低于安慰劑組。

IRIS試驗中吡格列酮組新發糖尿病比例降低52%[23]，但是也有嚴重不良反應，包括增加體重、水腫和骨折的風險。對于非糖尿病但有胰島素抵抗的新發缺血性卒中和TIA患者，吡格列酮既能減少缺血事件發生的風險，也能降低新發糖尿病率。這個單一臨床試驗顯示吡格列酮是預防缺血事件和糖尿病的首選藥物。

有其他試驗支持這一結論嗎？Stroke雜志發表了包括IRIS在內的3項試驗的Meta分析[24]。結果顯示吡格列酮可以使卒中二級預防效果多降低32%，提示對于伴有胰島素抵抗、糖尿病前期和糖尿病的缺血性卒中患者，吡格列酮可以顯著減少缺血性卒中和主要血管事件。

10 黯然失色：腦出血早期降壓無益

腦出血患者早期降壓幅度仍然是懸而未決的話題，2016年NEJM發表了包括中國在內的國際多中心急性腦出血降壓治療試驗-2（Anti Hypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage，ATACH）-2[25]。研究共包括急性腦出血患者1000例，其中500例進行了強化降血壓治療，另外500例用了標準降壓治療。結果發現，腦出血患者將收縮壓降低到110～139 mmHg，與降低到140～179 mmHg相比，不能降低死亡率和致殘率。

腦血管病的研究就像揭開一層層迷霧，讓我們對這類疾病的認識更為清楚，治療也更為高效。但是，不知道北京的霧霾哪天能夠完全消散？

1 GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators.Global，regional，and national life expectancy，all-cause mortality，and cause-specific mortality for 249 causes of death，1980-2015：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015[J].Lancet，2016，388：1459-1544.

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