2017年國內外免疫學研究重要進展

劉 娟 曹雪濤

(第二軍醫大學免疫學研究所暨醫學免疫學國家重點實驗室，上海 200433)

劉 娟，副教授。2007年本科畢業于北京大學醫學部臨床醫學專業，同年師從曹雪濤院士攻讀免疫學專業研究生，分別于2010年、2012年獲得免疫學碩士、博士學位。主要研究方向為天然免疫調控及自身免疫性疾病分子機制研究。以第一作者、共同第一作者或共同通訊作者在Nature Immunology、Immuni- ty、PNAS、Nature Communications、Journal of Autoimmunity、Natl Sci Rev和Cell Mol Immunol等雜志發表科研論文和綜述8篇。獲得國家自然科學基金優秀青年基金、中國科協“青年人才托舉工程”項目和上海市“晨光計劃”項目資助。獲得2014年教育部高校十大科技進展、第四屆中國免疫學青年學者獎、2013年全軍優秀博士論文和2013年上海市優秀博士論文。

曹雪濤，教授，中國工程院院士。現任中國醫學科學院院長、北京協和醫學院校長、第二軍醫大學醫學免疫學國家重點實驗室主任，任亞大地區免疫學聯盟秘書長、中國免疫學會秘書長、國務院學位評議委員會學科評議組基礎醫學組召集人。任本刊名譽主編，《中國腫瘤生物治療雜志》主編,Cellular and Molecular Immunology共同主編，任Cell、Annu Rev Immunol、Sci Transl Med、eLife、Cell Res等雜志編委。從事天然免疫與炎癥基礎研究、腫瘤免疫治療應用研究。以通訊作者在Cell、Nature、Science、Nature Immunology、Cancer Cell等發表SCI論文240余篇。論文被SCI他引1萬余次。主編《醫學免疫學》本科生、研究生統編教材，培養的11名博士生獲得全國優秀博士論文，獲得首屆中國研究生教育特等獎(2014)、 Nature終身導師成就獎(2015)、中國科學院陳嘉庚科學獎(2016)。團隊于2017年5月獲全國創新爭先獎牌。

過去的一年中，國內外免疫學研究在基礎研究和臨床應用多個分支領域取得令人激動的新成果、新進展，對于諸多免疫學科學問題有了更加深入的本質性認識，在轉化醫學及免疫治療方面也取得重大進展。國內免疫學研究者近年來研究水平和創新能力不斷提高，涌現出一批受到國際同行認可的創新性科研成果，成為國際免疫學研究的重要力量。此文中，我們梳理總結了2017年國內外免疫學研究領域較為代表性的理論研究及轉化應用新成果，與各位同行共同探討免疫學研究的最新前沿和重大挑戰。

能在辭舊迎新之時與免疫學同行共同總結與回顧本領域的最新前沿進展是我們的榮幸，同時也是挑戰。免疫學內涵豐富、外延廣博，各個研究領域和學派都有獨特的學術思想和特色的研究體系，文中難免有疏漏之處，敬請各位讀者和同行批評指正！

1 表觀遺傳與免疫功能調控

表觀遺傳機制通過改變染色質結構和功能，對基因的轉錄表達產生重要影響。DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA、染色質重塑等表觀遺傳事件在免疫系統形成和功能中發揮著多樣的作用，受到免疫學研究領域廣泛關注。研究表明，免疫應答的啟動、活化及消退等環節伴隨著染色質狀態的特征性改變，而多種染色質修飾蛋白如調控DNA甲基化過程的DNMT和Tet蛋白、調控組蛋白修飾的HAT和HDAC蛋白、SET蛋白和Jmjc蛋白等均能夠通過影響DNA- 組蛋白、組蛋白- 組蛋白相互作用，調控染色質功能和基因表達，從而調控免疫反應和炎癥應答。因而表觀遺傳學機制和免疫系統的交叉調控為我們認識免疫應答的具體機制提供了重要的視角。

最新研究顯示，DNA甲基化轉移酶Dnmt3a介導的DNA重頭甲基化是CD8+T細胞耗竭及免疫檢查點阻斷療法失效的原因。Ghoneim等[1]發現，阻斷DNA甲基化使得功能耗竭的CD8+T細胞重新活化，恢復抗病毒能力。PD- 1阻斷療法過程中，T細胞中發生可遺傳的DNA甲基化程序導致T細胞耗竭，而化療藥物地西他濱(Decitabine)能夠逆轉這一程序從而促進CD8+T細胞對PD- 1阻斷療法的反應性。該研究從表觀遺傳的角度揭示了CD8+T細胞耗竭及免疫檢查點阻斷治療的關鍵性控制因素，對于開發腫瘤免疫治療新型聯合療法有重要的價值。

另外的研究揭示了T細胞穩態調控過程的染色質改變及其相關的表觀遺傳機制。Placek等[2]報道，H3K4甲基化轉移酶MLL4通過染色質環調控遠端未結合的增強子的H3K4甲基化。MLL4不與Foxp3基因啟動子和增強子結合，而是和Foxp3基因轉錄起始位點上游8.5 Kb區域結合，從而通過染色質環結構調控Foxp3啟動子的H3K4me1，最終促進Foxp3表達及調節性T細胞(Regulatory T cell，Treg細胞)分化。這提出了Treg細胞分化過程中MLL4通過染色質環結構調控遠端未結合染色質功能的新模式，而其他染色質修飾酶是否采用相似的策略調控染色質功能還有待進一步研究。Ⅰ型Treg細胞(Type 1 regulatory T cells，Tr1 cells)是一種由IL- 27誘導的Treg細胞亞群。Karwacz等[3]近期報道，轉錄因子IRF1和BATF通過調控Tr1特征性基因的染色質可接近性和基因表達，促進Tr1細胞分化。IRF1和BATF結合到IL- 10基因啟動子，增強活化性組蛋白修飾如H3K9Ac和H3K4me3水平，而下調抑制性組蛋白修飾H3K27me3水平，繼而招募其他轉錄因子如c- Maf、AhR結合IL- 10基因啟動子，促進IL- 10表達。因而，轉錄因子IRF1和BATF依賴的染色質修飾是Tr1細胞分化的關鍵環節。而轉錄因子如何與其他染色質修飾酶發生動態、有序的相互作用，共同調控Treg細胞不同亞群的分化和功能還值得進一步探索。

長鏈非編碼RNA是一類長度>200 bp、不具備蛋白編碼功能的RNA，通過與DNA、RNA、蛋白質之間復雜的相互作用調控細胞信號和功能。近年來的研究發現了一系列在免疫細胞分化發育和功能活化中發揮關鍵作用的lncRNA。國內學者在lncRNA的免疫調控功能方面取得突破性進展。第二軍醫大學免疫所曹雪濤課題組發現lncRNA- ACOD1通過非干擾素機制調控代謝酶GOT2促進病毒的復制[4]。他們發現，lncRNA- ACOD1敲除后影響一系列代謝相關基因和代謝分子表達。lncRNA- ACOD1結合代謝酶谷草轉氨酶GOT2并促進GOT2的酶促活性。該研究發現了一條干擾素信號非依賴的機體抵抗病毒感染機制，解釋了病毒通過lncRNA影響宿主細胞代謝從而促進其增殖的新途徑，為臨床病毒感染相關疾病提供了新的潛在靶標。相關研究成果發表于Science雜志。此外，中國科學院生物物理所范祖森課題組報道lncKdm2b在天然淋巴細胞ILC3細胞的維持和功能上起到了關鍵作用[5]。他們發現，lncKdm2b高表達于ILC3細胞，通過招募染色質組織因子Satb1和核重塑因子NURF復合物到Zfp292啟動子，激活轉錄因子Zfp292表達，從而維持ILC3細胞及其功能。該研究揭示了lncRNA在ILC譜系生成和功能中的重要作用，研究成果發表于Nature Immunology雜志上。

2 RNA m6A修飾與免疫功能調控

mRNA修飾是基因轉錄后調控的重要組成部分，包括N6- 甲基腺嘌呤(N6- methyladenosine，m6A)、5- 甲基胞嘧啶(5- methylcytosine，m5C)、假尿嘧啶核苷(Pseudouridine，ψ)等多種修飾。m6A是生物體內最常見、含量最豐富的RNA修飾。m6A修飾由多個催化蛋白(Writer)如甲基化轉移酶METTL3、METTL14、WTAP等所誘導，相反地能被多個擦除蛋白(Eraser)如去甲基化酶FTO、ALKBH5等所解除。此外，多個m6A閱讀蛋白(Reader)能夠識別m6A修飾，從而影響發生修飾的mRNA的翻譯或穩定。m6A對細胞的基因轉錄表達發揮重要的調控作用，與眾多重要的生物學過程如細胞分化、胚胎發育、腫瘤發生等密切相關。而最新的研究發現，m6A修飾對于免疫細胞的分化發育及功能調控也有重要影響。Li等[6]證實，在小鼠T細胞中條件性敲除m6A催化蛋白METTL3導致T細胞穩態紊亂、Th細胞的增殖和分化過程障礙，并因此引起對實驗性結腸炎的抵抗。機制研究表明，SOCS家族成員包括SOCS1、SOCS3及CISH的mRNA均帶有m6A修飾。METTL3基因缺失導致上述基因的mRNA的衰減過程減慢，mRNA水平升高，蛋白水平升高，從而抑制了IL- 7介導的STAT5活化及T細胞增殖分化過程。因而，m6A修飾通過靶向IL- 7/STAT5/SOCS信號通路在控制T細胞免疫穩態過程中發揮了關鍵性作用。

此外，研究證實m6A修飾在急性髓系白血病(AML)發生中發揮關鍵作用。Li等[7]證實，m6A去甲基化酶FTO在特定的AML中表達升高，功能實驗表明FTO通過靶向一系列基因(ASB2、RARA等)促進白血病癌基因介導的細胞惡性轉化和白血病發生。有意思的是，Vu等[8]報道與健康的HSPC細胞或其他類型的腫瘤細胞相比，AML細胞表達更高水平的m6A甲基化酶METTL3。在人造血干細胞/祖細胞(Hematopoietic stem and progenitor cell，HSPC)中，METTL3能抑制細胞分化而促進其增殖。在人髓系白血病細胞中，METTL3能抑制細胞分化和凋亡，從而促進白血病發生。單細胞測序提示m6A促進了人AML細胞系中癌基因c- MYC、BCL2和抑癌基因PTEN基因的翻譯。因而，m6A修飾催化過程中發揮相反作用的蛋白METTL3、FTO在髓系細胞腫瘤發生發展中均發揮關鍵性作用，他們對于腫瘤發生發展重要信號通路的調節作用存在怎樣的選擇性，是否依賴于特定的組織環境或時空誘導因素，與其他m6A調控蛋白存在怎樣的互補作用或者交叉調控值得進一步深入探索。

國內方面，中國醫學科學院免疫學系與免疫治療中心曹雪濤課題組揭示了m6A修飾在抗病毒天然免疫應答中的重要作用[9]。他們發現，病毒感染后，DEAD- box解旋酶(DDX)家族成員DDX46與m6A去甲基化酶ALKBH5之間的結合顯著增強，使得與DDX46結合的抗病毒基因mRNA發生m6A去甲基化修飾而形成核滯留，從而下調這些基因的蛋白表達，最終負向調控Ⅰ型干擾素的產生及抗病毒天然免疫應答。本研究揭示了抗病毒基因mRNA上m6A修飾參與調控抗病毒天然免疫應答的機制，為mRNA m6A修飾參與調控天然免疫應答和炎癥揭示了一種新的機制，為控制病毒感染和炎癥性疾病提供了新的潛在靶標。

3 染色質不穩定與免疫功能調控

通常情況下，染色質限制于核內，調控基因的轉錄或者沉默。胞漿染色質的出現可能誘發自身免疫和炎癥損傷，但這其中的具體機制一直不清楚。近期研究免疫系統如何識別和應對在特殊情況下出現的染色質不穩定和胞漿染色質取得突破。Mackenzie等[10]和Harding等[11]分別獨立報道了微核(Micronuclei)觸發的cGAS信號活化在免疫監視中的重要作用。他們發現，內源性和外源性DNA損傷誘導細胞產生一種由細胞核包裹DNA而形成的特殊結構——微核。微核的膜結構破裂使其中的DNA暴露，進而招募并活化cGAS，下游活化干擾素信號和炎癥反應。此外，腫瘤細胞中存在大量微核，cGAS對微核的識別及其觸發的STING天然免疫應答在抗腫瘤免疫應答中發揮關鍵作用。上述研究證實了cGAS對微核的識別是一種重要的內源性免疫監視機制，賦予天然免疫系統感知并應對基因組不穩定的能力，對于從新的角度認識腫瘤、自身免疫性疾病、炎癥性疾病發病機制提供了重要線索。

細胞衰老是與基因組不穩定密切相關的細胞生物學事件，該過程以細胞周期阻滯和炎癥反應為主要特征。細胞衰老在機體組織修復、免疫監視等過程發揮重要作用，而衰老調控的異常被證實可能引發纖維化、腫瘤、自身免疫性疾病、心血管及神經系統疾病等發生。然而細胞衰老誘導免疫應答及炎癥反應的具體機制尚不清楚。衰老細胞中含有大量染色質溢出到胞漿而形成的胞漿染色質片段(Cytoplasmic chromatin fragments，CCFs),并呈現衰老相關分泌表型(Senescence- associated secretory phenotype，SASP)。近期，Dou等[12]、Yang等[13]和Glück等[14]分別獨立報道了CCF通過cGAS信號促進細胞衰老的重要功能。研究表明，胞漿dsDNA受體cGAS能夠聚集在衰老細胞中的CCF部位，從而活化cGAS/STING信號通路，觸發SASP產生。短期的CCFs- cGAS- STING信號能夠促進免疫系統識別并清除衰老細胞，而SASP觸發的長期炎癥能夠引發病理損傷，導致組織破壞甚至腫瘤發生。上述研究揭示了cGAS- STING在識別細胞衰老引發的基因組DNA釋放、促進機體免疫炎癥應答中的重要作用，為深入探索細胞衰老、免疫及炎癥之間的關聯提供了重要基礎。而對CCF誘導的cGAS信號是否能夠觸發Ⅰ型干擾素的產生尚存在爭議，這可能依賴于不同的細胞模型或誘導條件。此外，其他DNA受體如IFI16、AIM2是否能夠識別CCF、細胞衰老過程是否伴隨胞漿RNA的釋放及相關信號的活化，這些問題還有待進一步研究。

4 蛋白質翻譯后修飾與免疫功能調控

蛋白質翻譯后修飾(Post- translational modifica- tion,PTM)是免疫信號活化及調控的重要影響因素，與信號受體、信號分子、轉錄因子等的活化、定位、剪切、聚合、組裝等過程密切相關。多種翻譯后修飾，如經典的泛素化、磷酸化及非經典的甲基化、乙酰化、SUMO化等，越來越多地被發現參與關鍵性免疫信號通路的調控。尋找免疫應答與調控中蛋白質翻譯后修飾的變化及作用是免疫學研究的熱點領域。近期的代表性進展包括：Fayngerts等[15]發現，肌醇磷脂轉移蛋白TIPE2是免疫細胞(骨髓來源巨噬細胞及骨髓來源中性粒細胞)極化和遷移的重要分子，其機制在于TIPE2促進了磷酸肌醇依賴的信號轉導和細胞骨架actin聚合重塑；Babdor等[16]發現氨肽酶IRAP+內體是控制TLR9信號早期活化的關鍵場所，IRAP將TLR9及其配體CpG綁架于內體而阻滯他們進入溶酶體進行加工和活性剪切，從而防止TLR9信號過度活化。

國內學者在蛋白質PTM在天然免疫及適應性免疫應答中的調控機制方面取得突出成果。天然免疫調控方面，北京生命科學研究所邵峰課題組在Nature雜志發表兩篇論文，分別解析了Gasdermin E(GSDME)剪切引發細胞焦亡及鳥苷酸結合蛋白GBP泛素化降解抑制抗細菌天然免疫的重要作用。在Gasdermin E一文中，他們發現，Caspase- 3則可被腫瘤壞死因子TNF- α或化療藥物所激活，引起細胞凋亡，而GSDME則會使細胞從凋亡迅速轉入焦亡程序[17]。化療藥物通過促使Caspase- 3剪切GSDME形成具有膜穿孔功能的GSDME- N片段，進而觸發細胞焦亡。該研究發現了Caspase- 3介導的Gasdermin E剪切在細胞焦亡中的新功能，同時也解析了腫瘤化療的新機制。在GBP一文中，他們發現弗氏志賀菌(Shigella flexneri)表達的三型分泌系統IpaH9.8能夠誘導人GBP1蛋白發生K48連接的泛素化修飾及蛋白酶體降解，以抵御免疫系統抗細菌免疫、促進細菌復制和感染[18]。該研究解析了細菌來源成分IpaH9.8與宿主蛋白GBP的相互作用及其在抗細菌天然免疫中的關鍵性作用。清華大學醫學院林欣課題組在Nature Medicine雜志報道了蛋白激酶JNK1負調抗真菌免疫反應的分子機制[19]。他們發現，JNK1能夠抑制轉錄因子NFATc1活性，而NFATc1可結合到C型凝集素受體Cd23基因的啟動子區上調其表達，因而JNK1通過抑制CD23表達而抑制抗真菌天然免疫。蘇州大學生物醫學研究院周芳芳課題組在Nature Immunology雜志報道轉錄調控蛋白YAP能夠負向調控抗病毒天然免疫[20]。機制研究發現YAP能夠阻擋轉錄因子IRF3二聚化及入核，從而抑制病毒感染。病毒活化的IKK能夠介導YAP的磷酸化和降解，從而解除YAP對抗病毒反應的抑制作用。山東大學基礎醫學院高成江課題組在Nature Immunology雜志報道了泛素連接酶TRIM31通過K63位泛素化修飾促進MAVS多聚化進而調控抗RNA病毒免疫反應[21]。病毒感染后，TRIM31定位于線粒體并與MAVS相互作用，促進MAVS的K63連接的多聚泛素化及朊病毒樣的多聚化，從而促進抗病毒天然免疫信號。

適應性免疫調控方面，廈門大學生命科學學院陳蘭芬課題組在Nature Immunology雜志報道了Hippo信號通路轉錄共激活因子TAZ在決定TH17/Treg細胞分化中的關鍵作用[22]。TAZ既能作為TH17細胞分化決定性轉錄因子RORγt的共活化因子促進TH17細胞分化，又能降低Treg細胞決定性轉錄因子Foxp3的乙酰化、促進其泛素化Foxp3降解從而抑制Treg細胞分化。

5 細胞代謝與免疫功能調控

在免疫細胞內，細胞代謝不僅為細胞生長與存活提供了重要的物質與能量基礎，眾多代謝酶類亦廣泛參與免疫信號的活化和調控，影響巨噬細胞極化、樹突狀細胞活化、T細胞分化發育等多個重要免疫過程。多種代謝中間產物能夠作為表觀酶的底物、共因子或抑制因子，影響特定基因的轉錄表達，進而在細胞的命運決定與功能中發揮重要作用[23]。近來的研究進一步揭示了代謝系統如何通過影響基因表達、表觀修飾、信號分子活化等多個環節決定免疫細胞的分化及效應。

炎性復合體是一種介導IL- 1β剪切成熟、觸發炎癥反應的大型蛋白復合體。Dang等[24]發現LPS活化的巨噬細胞通過表達25- HC抑制膽固醇合成及其介導的線粒體損傷，從而抑制AIM2炎性復合體過度活化。而膽固醇富集通過何種機制導致線粒體損傷，何種核酸內容物引發了AIM2炎性復合體活化尚不清楚。在另外一種重要的天然免疫細胞——NK細胞中，Assmann等[25]發現轉錄因子Srebp通過增強糖酵解、氧化磷酸化以及檸檬酸- 蘋果酸穿梭，促進NK細胞的IFN- γ生成和細胞殺傷活性。國內方面，武漢大學生命科學學院劉勇課題組在Nature Immunology雜志報道了內質網應激感應蛋白IRE1α通過調控巨噬細胞的極性活化與能量平衡，在肥胖與相關代謝疾病的發生發展中的重要調控功能[26]。

此外代謝通路在T細胞介導的免疫應答及耐受過程中亦發揮重要調控作用。Xu等[27]發現AOA通過抑制aKG及其底物2- HG的生成進而影響TH17和誘導性Treg(iTreg)細胞的分化平衡。AOA抑制2- HG在TH17細胞中的積累導致Foxp3位點的去甲基化和基因表達，進而拮抗轉錄因子RORγt的功能及TH17細胞的分化，轉而向iTreg細胞分化。Yang等[28]報道肝激酶LKB1信號在維持Treg細胞中的信號及代謝穩態中發揮作用。一方面，LKB1通過靶向β- catenin信號通路抑制Treg細胞的PD- 1表達及Treg細胞耗竭，從而維持Treg細胞對樹突狀細胞(Dendritic cell，DC)介導的Th2型炎癥反應的抑制作用；另一方面，LKB1能夠維持Treg細胞的線粒體功能及線粒體代謝。可見代謝信號與免疫信號之間的互相調節是免疫系統應對內外環境變化、維持免疫穩態的重要機制。

此外，還有許多問題值得進一步探索，如不同免疫微環境中免疫細胞的代謝變化及其與免疫效應的關聯、功能特化的免疫細胞亞群如調節性DC的代謝基礎和意義、特定亞細胞器上代謝小分子與免疫信號的相互作用，尋找這些問題的答案將有助于我們更深入認識免疫應答的效應和調控機制。

6 干擾素信號調控

干擾素(Interferon，IFN)，包括Ⅰ型IFN(IFN- α、IFN- β)、Ⅱ型IFN(IFN- γ)及Ⅲ型IFN(IFN- λ)，是具有多重免疫調節功能的細胞因子。IFN信號異常與炎癥性疾病、感染性疾病、腫瘤等密切相關。因此，深入全面認識IFN信號在機體免疫防御及免疫穩態中的復雜作用具有重要意義。Nirschl等[29]近來證實，腫瘤微環境利用宿主IFN- γ促進腫瘤免疫逃逸。他們發現，單核細胞中存在一套IFN- γ依賴的穩態機制，維持其正常的分化發育以及向健康組織的分布。腫瘤細胞促進IFN- γ介導的免疫穩態，通過上調SOCS2蛋白逃避免疫系統的清除。當關閉SOCS2基因時，DC介導的T細胞應答及抗腫瘤免疫得以增強。因此，研究揭示了IFN- γ在調控機體免疫穩態和抗腫瘤免疫中的關鍵性杠桿作用，提示了一種新的腫瘤免疫治療思路。

Ⅲ型IFN一般認為與Ⅰ型IFN有著類似的表達特征、信號機制及抗病毒功能。近期的研究對Ⅲ型IFN的免疫學功能進行了深入研究，發現了Ⅲ型IFN的獨特的免疫調節功能。Broggi等[30]報道了Ⅲ型IFN在炎癥性免疫應答的作用。他們發現，Ⅲ型IFN(IFN- λ)能夠不依賴ISG活化及蛋白翻譯過程而直接作用于中性粒細胞信號活化通路，減弱中性粒細胞的ROS生成，從而抑制腸道炎癥反應和氧化應激，這提示了IFN除了誘導ISG應對病毒感染之外，不依賴轉錄或翻譯過程的免疫調節功能。而Galani等[31]報道IFN- λ能夠在流感病毒感染局部發揮快速的抗病毒作用。他們發現，在流感病毒感染后，IFN- λ比IFN更早出現在感染上皮部位，且不依賴活化炎癥信號啟動快速的抗病毒反應。當IFN- λ無法控制病毒感染時，繼而誘發IFN- α/β產生，下游促進炎癥性反應，一方面控制病毒感染，一方面導致炎癥損傷。因而不同類型的IFN在抗病毒免疫中有著復雜的動態分工，在保護性免疫防御與病理性炎癥損傷之間也有著精密的平衡調節機制。

Ⅰ型干擾素是目前臨床用于治療乙型肝炎病毒HBV感染引起的慢性乙肝的常用藥之一，然而其總體效率低，治療效果亟待提高，因此解析干擾素信號的具體調控機制對于尋找病毒感染的有效防治方法具有重要意義。國內方面，浙江大學免疫所曹雪濤課題組在干擾素抗病毒免疫機制方面取得重要進展，發現組蛋白甲基轉移酶SETD2分子能夠直接催化IFN下游信號蛋白STAT1的甲基化，從而增強IFN信號，促進機體的抗病毒免疫[32]。研究團隊通過高通量RNA干擾篩選體系篩選了目前已報道的700余種表觀遺傳修飾相關基因，發現抑制組蛋白甲基轉移酶SETD2分子的表達能顯著減弱IFN抵抗乙型肝炎病毒HBV的效應。該研究揭示了甲基轉移酶SETD2分子在促進IFN信號中的重要功能，進一步完善了IFN信號的調控網絡，揭示了SETD2分子直接催化信號蛋白STAT1甲基化修飾的新機制，為臨床上研發新的抗病毒藥物提供了潛在的研究靶標。研究成果發表于Cell雜志。

7 天然淋巴細胞功能調控

天然淋巴細胞(Innate lymphoid cells，ILC)在組織修復、炎癥應答及代謝穩態中發揮重要調節作用，根據發育來源、細胞因子譜、功能特點等分為多個亞群，如ILC1、ILC2、ILC3等。對于不同ILC的分化機制及免疫效應的研究是免疫學研究的又一熱點。

Weizman等[33]近期的研究發現，在病毒感染初始階段，ILC1是機體抗病毒免疫應答的重要成分。他們發現，病毒感染早期，組織定居ILC1能快速分泌IFN- γ，抵抗病毒感染。組織定居XCR1+傳統DC(cDC1)通過STAT4依賴的途徑產生炎性因子IL- 12，促進ILC1產生IFN- γ，從而在感染早期迅速激活抗病毒免疫應答、控制病毒感染。因而，cDC1介導的ILC1活化是病毒感染部位早期免疫防御的關鍵成分。這一發現揭示了病毒感染早期、局部抗病毒免疫反應的細胞及分子機制及其動態變化，有助于深入認識病毒感染性疾病的發病機制。另外的代表性工作還包括對NK細胞向ILC1細胞轉換過程的機制研究，發現此過程中受關鍵性調節蛋白SMAD4控制[34]，且在腫瘤免疫逃逸中發揮重要作用[35]。

另外一方面的重要進展是揭示了神經元和ILC相互作用以及ILC在調控神經系統炎癥中的作用。Cardoso等[36]、Klose等[37]和Wallrapp等[38]分別獨立報道了神經介素U(Neuromedin U，NMU)在調控ILC2功能及Ⅱ型天然免疫中的重要作用。他們發現，ILC2高表達NMU受體1(Neuromedin U receptor 1，Nmur1)。腸道神經元來源的NMU能夠通過Nmur1有效、快速促進ILC2表達炎癥性細胞因子及組織修復因子，從而引發保護性Ⅱ型免疫應答。該研究證實了神經元和ILC相互作用在觸發高效的組織修復和保護性炎癥應答的作用[39]。Kwong等[40]的研究表明，轉錄因子T- bet依賴的NKp46+ ILC在TH17細胞介導的神經系統炎癥中發揮重要作用。T- bet依賴的NKp46+ ILC定位于脊髓膜局部，表達炎性細胞因子、趨化因子、基質金屬蛋白酶等觸發局部炎癥反應，從而促進神經系統TH17細胞浸潤及EAE的發生發展。然而，NKp46+ ILC并不是一個單一的細胞亞群，包括NK細胞、ILC1細胞及NKp46+ ILC3細胞三群細胞，在神經系統炎癥過程中這三者是否發揮獨立或是疊加的作用還有待進一步研究。

國內方面，中國科學院生物物理研究所范祖森課題組在ILC分化機制和免疫功能取得重要進展。他們鑒定了一群調節性ILC(ILCreg細胞)，發現ILCreg細胞在腸道炎癥性疾病中發揮的重要調節作用[41]。他們發現，ILCreg細胞定位于胃腸道、與其他ILC亞群或Treg細胞具有不同的基因表達特征、通過表達IL- 10抑制ILC1和ILC3的活化，減弱腸道炎癥、并通過表達TGF- β1以自分泌的方式維持自身的存活和擴增。該發現是對ILC分化譜系的重要補充，提示了ILCreg在腸道的免疫耐受和穩態維持中的重要作用，該研究成果發表于Cell雜志上。

8 濾泡輔助性T細胞功能調控

濾泡輔助性T細胞(T follicular helper cells，TFH細胞)定位于淋巴濾泡，在促進生發中心成熟及B細胞應答活化中發揮重要作用。對其分化機制、功能特點及免疫學效應的研究近年來受到免疫學研究領域廣泛關注。近期，Papa等[42]提出了TFH細胞促進B細胞成熟活化的新模式——依賴神經遞質多巴胺觸發的突觸形成。他們發現，TFH細胞與B細胞的相互作用與神經突觸傳導系統有許多相似之處。TFH細胞受到B細胞提呈的抗原特異性信號活化后產生并釋放大量多巴胺，而多巴胺能夠促進同源性B細胞表達膜ICOSL，從而反向增強TFH細胞CD40L及嗜鉻粒蛋白B顆粒聚集，最終促進生發中心反應及B細胞抗體應答。該研究提出了生發中心內TFH細胞依賴多巴胺與B細胞以突觸接頭的方式發生相互作用的新模式。有意思的是，該模型中多巴胺依賴的ICOSL上調僅發生在人生發中心內，而不發生在小鼠生發中心內。小鼠體系中是否存在其他的神經遞質能夠介導ICOSL(或共刺激信號)的改變尚不清楚。此外，類似的神經遞質依賴的突觸活化是否存在于TFH細胞與生發中心其他細胞之間還有待進一步研究。

TFH細胞的功能活化受到生發中心免疫微環境的復雜調控，進而影響免疫應答的整體平衡和炎癥性疾病的發生發展。近期的研究揭示了一系列TFH細胞功能活化的調控機制：如Kim等[43]發現DC中的轉錄因子Blimp- 1通過控制組織蛋白酶S分泌控制TFH細胞的TCR庫和抗原識別能力，最終控制自身免疫過程；Botta等[44]報道流感病毒感染過程中，細胞因子IL- 2通過Blimp- 1依賴的方式抑制濾泡調節性T細胞(T follicular regulatory cell，TFR細胞)反應；Shan等[45]報道轉錄因子Runx3基因缺失能誘導CD8+CTL細胞表達TFH細胞特征性基因(Bcl6、Tcf7及Cxcr5)，該過程依賴于Runx3缺失導致的Tcf7基因的染色質開發和表達。而其他轉錄因子、表觀酶分子如何參與Runx3缺失導致的CTL細胞分化偏移尚不清楚，TFH細胞與其他T細胞亞群之間是否存在譜系可塑性也有待深入探索。

國內方面，清華大學生命科學學院祁海課題組揭示了生發中心TFH細胞應答調控的新機制。他們發現，生發中心B細胞高表達肝配蛋白B1(Ephrin B1)，Ephrin- B1以接觸依賴的方式通過TFH細胞上表達的EphB6受體抑制抗原特異性的TFH細胞與B細胞相互作用，并通過EphB4受體促使生發中心TFH細胞產生IL- 21，最終抑制生發中心反應[46]。該研究揭示了Ephrin- B1分子在抗體免疫應答與生發中心反應中的重要作用。此外，他們還發現生發中心TFH細胞通過產生IL- 9促進記憶性B細胞的生成，并鑒定了記憶B細胞在生發中心的前體細胞(Germinal center- derived memory precursor,GC- MP)，揭示了生發中心免疫記憶的新機制[47]。上述研究成果分別發表于Science雜志和Nature Immunology雜志上。

9 腫瘤免疫治療

2017年腫瘤免疫治療領域在機制探索、技術革新、免疫治療臨床應用等各方面取得了一系列重要進展，對于尋找腫瘤診斷、治療及療效預判新型靶標、建立新型聯合腫瘤免疫治療方法具有重要的意義。

PD- 1及其配體PD- L1通路活化是T細胞免疫耐受及重要機制。腫瘤細胞通過表達PD- L1抑制腫瘤特異性T細胞的免疫監視作用，進而逃避免疫系統攻擊。靶向PD- 1/PD- L1的免疫檢查點阻斷療法廣泛應用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤等多種癌癥，并取得良好療效。腫瘤細胞表面PD- L1的表達是預判PD- 1阻斷治療效果的重要指標，然而目前對于腫瘤細胞PD- L1的表達調控機制尚不清楚。Burr等[48]和Mezzadra等[49]分別通過全基因組CRISPR- Cas9篩選和單倍體基因篩選發現了PD- L1的關鍵性調控蛋白CMTM6。此外，同一家族的CMTM4也具備調控PD- L1蛋白表達的功能。他們的工作共同證實，CMTM6廣泛表達于多種癌癥細胞中，能夠結合PD- L1并抑制PD- L1泛素化降解、維持PD- L1的穩定和表達。這一發現對于進一步明確靶向PD- L1的腫瘤免疫治療的分子機制、尋找靶向PD- L1通路、克服腫瘤免疫逃逸的新型治療方法具有重要意義。

尋找與鑒定免疫檢查點阻斷治療療效判定的新型生物標記物是腫瘤免疫治療的重要突破口，對于預判腫瘤免疫治療的潛在獲益、優化腫瘤治療總體方案具有重要指導意義。近期的研究在尋找免疫治療療效預判指標方面取得重要進展：Routy等[50]和Gopalakrishnan等[51]分別獨立報道了腸道微生物組能夠影響癌癥患者對PD- 1抗體治療的反應性。他們發現對PD- 1抗體治療響應的腫瘤患者和不響應的腫瘤患者相比，腸道微生物菌群的多樣性和組成存在顯著性差異。對PD- 1抗體治療響應的腫瘤患者來源的糞便移植能夠改善無菌小鼠或抗生素治療小鼠的抗腫瘤免疫應答。某些特定的細菌種類(如Akkermansia muciniphila)的豐度與最佳的PD- 1阻斷臨床治療效果正相關。可見腸道微生物是影響免疫檢查點阻斷治療的重要因素，是預后判斷的重要指標，而腸道菌群如何作用于特定的免疫細胞和分子最終影響抗腫瘤免疫應答，腸道菌群、上皮細胞與腫瘤免疫微環境之間存在怎樣的動態相互作用還有待進一步探索。

此外，對于腫瘤細胞突變與錯配修復機制在預判免疫治療療效中的意義也取得重要進展。錯配修復(Mismatch repair，MMR)是機體細胞維持基因組穩定性、消除癌變細胞的重要機制，而MMR機制紊亂與腫瘤發生密切相關。研究表明，MMR缺陷型腫瘤與MMR健全型的腫瘤相比存在更高比例的基因突變。MMR缺陷型直腸癌患者對于PD- 1阻斷治療更為敏感[52]。近期，Le等[53]和Goswami等[54]在12種不同的MMR缺陷型腫瘤中進行了PD- 1阻斷治療療效研究。他們發現，在這12種MMR缺陷型癌癥類型的患者中，53%的患者對PD- 1抑制劑Keytrudab治療做出了免疫治療應答。這一成果證實了MMR這一遺傳標志與檢查點阻斷免疫治療的廣泛性聯系，對于療效預判、治療標準的制定都有重要指導性意義。事實上，2017年5月23日，美國FDA批準將免疫藥物PD- 1抑制劑Keytrudab(pembrolizumab)用于高度微衛星不穩定性(MSI- H)或者錯配修復缺陷(dMMR)實體瘤患者，這是首個不針對腫瘤類型，而是針對腫瘤標記物的癌癥治療方法，在腫瘤免疫治療發展史上具有重要意義。

由于單一腫瘤免疫治療在諸多方面的局限性(如適用的腫瘤類型、患者的個體差異、腫瘤本身- 免疫系統- 治療手段三者復雜的相互作用)，腫瘤免疫治療的聯合應用對于擴大癌癥免疫療法的收益群體、提高腫瘤免疫治療療效具有重要意義。近期，研究人員在免疫治療聯合療法方面取得重要進展。PD- 1抗體Keytruda與溶瘤病毒T- VEC聯合療法在21位晚期黑色素瘤患者中的總緩解率為62%，完全緩解率為33%，治療效果高于單獨使用其中任何一種療法。在聯合療法有效的患者中可觀察到溶瘤病毒注射局部CD8+T細胞增多、PD- L1蛋白表達升高、多種細胞IFN- γ基因表達升高等。因而，溶瘤病毒可能通過促進抗腫瘤T細胞免疫應答、改變腫瘤免疫微環境來提高抗PD- 1抗體療效[55,56]。

對于某些具有特殊生物學行為、高侵襲性、易復發的腫瘤，聯合免疫療法也展現出明顯的治療優勢。Nolan等[57]近期報道，抗PD- 1和抗CTLA4抗體聯合應用對BRCA1突變的三陰性乳腺癌(Triple- negative breast cancers，TNBCs)治療有效。他們發現，BRCA1突變的TNBC具有更高的突變率，浸潤淋巴細胞表達更高水平PD- 1及CTLA4。順鉑與抗PD- 1和抗CTLA4抗體聯合應用可明顯增強Brca1缺陷小鼠的抗腫瘤免疫應答，并能抑制BRCA1突變型腫瘤生長。該發現為開展抗PD- 1和抗CTLA4聯合療法用于三陰性乳腺癌和BRCA2相關癌癥治療的臨床研究提供了重要依據。另一項研究找到了轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration- resistant prostate cancer,mCRPC)的新型聯合治療方法。mCRPC對免疫檢查點阻斷治療抵抗，Xin等[58]發現抗CTLA- 4和抗PD- 1抗體聯合使用靶向髓源抑制細胞(Myeloid- derived suppressor cells)的藥物可以達到抑制mCRPC的功效，該研究為mCRPC的臨床治療帶來了新的希望。

值得一提的是，2017年8月30日，美國FDA正式批準了CAR- T療法Kymriah上市，用于治療治療復發性或難治性兒童、青少年B細胞急性淋巴細胞白血病。之后CAR- T療法Yescarta也被批準上市，用于治療在接受至少2種其他治療方案后無響應或復發的特定類型的大B細胞淋巴瘤成人患者。這標志著CAR- T細胞治療進入新的階段，代表著腫瘤免疫治療對人類健康做出的重要貢獻。最新臨床試驗報道，抗CD19 CAR- T療法誘導了一例難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(Diffuselarge- B- cell lymphoma，DLBCL)腦轉移的完全緩解[59]。在該例患者中，當CAR- T治療兩個月后一處皮下腫瘤復發時，活檢后顯示CAR- T細胞自發地重新擴增，腫瘤再次進入緩解。初次CAR- T治療后，CAR- T細胞何以在體內重新擴增并再次發揮抗腫瘤效力尚不清楚，尋找其潛在機制將為克服CAR- T療法耐藥、改善CAR- T治療效果提供重要思路[60]。

10 結語

可以看出，伴隨免疫學與生命科學多學科的交叉融合及借助高通量、高精度、多維度檢測手段的不斷革新，免疫學研究呈現出蓬勃的發展勢頭。豐富的組學技術(基因組、表觀基因組、表觀轉錄組、蛋白質組、微生物組、代謝組)、動態可視化技術、體內微環境模擬技術、單細胞分離和測序技術、高精度成像和操控技術等為系統、精準地解析免疫系統與內外環境的相互作用提供了強大支撐[61,62]。當然，在技術手段日新月異的今天，免疫學研究者更應不忘初心，集中力量攻克免疫學關鍵性、根本性科學問題，為實現重大理論的創新與突破，闡明免疫相關疾病的發病機制并為促進疾病的診斷治療做出更大貢獻。

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