植入金屬裸支架治療急性冠脈綜合征患者的長期療效與安全性隨訪研究

劉睿方，徐方興，周玉杰，劉同庫，徐麗華，顧明，丁福祥，馬鴻雁，趙東明，孫鳳

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）發病率有逐年增高的現象，是威脅中老年人身體健康的主要疾病之一。其主要病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成或斑塊破裂致冠狀動脈血管腔狹窄或閉塞，引發心肌缺血或發生缺血性壞死，而出現心絞痛癥狀或心肌梗死。治療的目的是盡快開通高度狹窄或閉塞的冠狀動脈，恢復正常的血液供應，改善冠心病心絞痛癥狀或挽救瀕臨死亡的心肌，保護心臟功能。目前，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已經成為快速開通狹窄或閉塞冠狀動脈最有效的治療手段。在PCI開通的冠狀動脈內植入支架，可以保持長期持續開通的療效。然而，病變的冠狀動脈植入支架后，經過數月，由于內膜的過度增生或新發生支架內的粥樣硬化斑塊而形成支架內再狹窄的現象。已有研究顯示植入金屬裸支架（bare metal stent，BMS）患者隨訪1年支架內再狹窄率高于藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）［1-2］。植入DES雖然顯著降低了支架內再狹窄率，但在臨床隨訪中發現植入DES患者晚期支架內血栓（LST）或極晚期支架內血栓（VLST）發生率較高［3］。發生LST或VLST的患者病死率高達40%［4］，這成為DES致命性的安全問題。BMS的優點是很少發生這類不良事件，因為BMS表面沒有任何化學涂層物質，植入后可在6～8周內完成內皮化，晚期血栓發生率低，安全性高。目前歐洲各國和美國植入BMS的比例在30%～40%［5］。我國對植入BMS患者的長期療效與安全性研究較少，植入BMS的比例極低。本研究回顧性分析植入BMS的ACS患者的長期隨訪資料，為BMS的長期療效及安全性評估提供依據。

本研究背景：

植入金屬裸支架（BMS）治療冠心病的長期療效和安全性一直存在爭論。新近刊出一組9 013例隨機雙盲臨床試驗結果表明，植入BMS和植入藥物洗脫支架（DES）比較，長期療效和安全性無差異。BMS無載藥聚合物涂層，植入6～8周完全被內膜覆蓋，不需要持續服用雙聯抗血小板藥物（DAPT），不產生載藥聚合物所致的晚期內皮化不全、晚期血管壁炎性反應、晚期支架貼壁不良、晚期或極晚期支架內血栓形成而威脅患者生命安全，并且BMS費用只是DES的1/2或1/3。選擇適合的患者植入BMS，不但會獲得與DES相同或更好的療效，而且還可節省醫療支出。隨著BMS設計和生產工藝的進步，植入BMS的療效也在提升。但是我國關于植入BMS的長期療效與安全性研究較少，對其認識還停留在早期研究得出的結果上。因此，目前國內幾乎對所有冠心病患者植入了DES。這不但給部分患者留下了晚期安全隱患，還造成醫療費用的顯著升高。本文隨訪時間長達10年，對于重新認識BMS長期療效和安全性提供了客觀參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2000—2005年北華大學附屬醫院住院植入BMS的ACS患者551例，選擇隨訪資料完整的491例為研究對象，其中男393例，女98例；年齡33～86歲，平均年齡（59.2±10.1）歲。研究對象均符合ACS診斷和治療指南中的診斷標準［6-7］及冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）證實冠狀動脈左主干、左前降支、左回旋支和右冠狀動脈之中的任一、二或三條血管直徑狹窄≥75%或完全性閉塞。其中不穩定性心絞痛（unstable angina pectoris，UA）307例（62.5%），急性ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）143例（29.1%），非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）41例（8.4%）。STEMI患者發病12 h內進行急診CAG和急診直接PCI，并均植入BMS，UA和NSTEMI患者選擇急診PCI或擇期PCI植入 BMS。

1.2 方法 采用Seldinger法穿刺右側股動脈或右側橈動脈，置入動脈鞘管。通過鞘管注入肝素鈉4 000 U，在連續性心電示波和有創壓力監視下，應用JR、JL或多功能造影導管完成CAG。獲得清晰的CAG影像，2名或以上專業心血管介入醫師評價CAG圖像結果。冠狀動脈血管直徑狹窄≥75%并有心肌缺血的臨床證據者，經患者及家屬知情同意后行PCI。PCI術前補充肝素鈉達到100 U/kg體質量。根據CAG所示的冠狀動脈解剖走形，選擇適合的指引導管（JR、JL、MAC、AL、EBU、XB），采用常規操作技術完成PCI和支架植入術。PCI術前囑患者口服一次負荷劑量硫酸氫氯吡格雷300 mg或鹽酸噻氯匹定150 mg和阿司匹林300 mg雙聯抗血小板治療（DAPT）。急診術前未服用負荷量DAPT者，術后即刻嚼服。PCI術后4 h開始靜脈滴注肝素鈉800～1 000 U/h，連續應用24～48 h，然后改為皮下注射肝素鈉7 500 U/次，2次/d，連用3 d后停止；術后次日開始DAPT（氯吡格雷75 mg和阿司匹林100 mg/d），連續用3個月停止。術后根據患者情況，選用硝酸酯類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β-受體阻滯劑和他汀類藥物治療。

1.3 PCI成功判斷標準 PCI開通狹窄或閉塞的冠狀動脈，植入BMS后，即刻CAG顯示靶病變血管殘余狹窄≤10%和靶血管前向性血流達到溶栓試驗血流分級（TIMI）3級［8］，術中無死亡或急性心肌梗死事件發生為PCI成功。本組均為PCI成功病例。

1.4 隨訪方法及終點指標 住院CAG隨訪、門診隨訪或電話隨訪。隨訪截至2017-06-30。主要終點事件包括全因死亡、首次再發主要心臟不良事件（MACE）〔包括心源性死亡、再發非致命性心肌梗死、靶病變血管重建（TLR）和靶血管重建（TVR）〕、LST、VLST、心力衰竭（心功能分級Ⅲ或Ⅳ級）、冠狀動脈旁路移植（CABG）、支架內再狹窄（支架內直徑狹窄50%～100%）和節段內再狹窄（支架兩端5 mm內狹窄）（植入多個支架者，其中1個支架內發生再狹窄即記錄為再狹窄病例）。發生在本院以外死亡病例，依據死亡診斷書中的記錄或家屬回顧確定死亡時間。

1.5 觀察指標 記錄患者的隨訪情況，合并癥及植入BMS前1個月內持續應用藥物情況，靶血管病變分型〔按照美國心臟病學會和美國心臟協會（ACC/AHA）制定冠狀動脈病變分類標準，將冠狀動脈病變分為A、B、C型［9］，B型又分為B1亞型和B2亞型〕與病變支數〔根據需要PCI的冠狀動脈血管（狹窄程度75%以上并有心肌缺血證據）支數分為單支、雙支和三支病變〕，植入BMS情況，主要終點事件。

2 結果

2.1 隨訪情況 連續551例植入BMS患者接受隨訪491例，總隨訪應達率為89.11%。回到本院做CAG隨訪者415例（84.52%），在外院做CAG后回到本院門診就診隨訪者69例（14.05%），電話隨訪者7例（1.43%）。隨訪時間12～175個月，平均隨訪時間（95±39）個月。

2.2 患者合并癥及植入BMS前1個月內持續應用藥物情況 491例患者中合并高血壓266例（54.18%），合并糖尿病114例（23.22%），合并陳舊性心肌梗死67例（13.65%），合并腦卒中7例（1.43%），吸煙163例（33.20%）。植入BMS前1個月內持續應用鈣離子拮抗劑127例（25.87%），應用ACEI 98例（19.96%），應用β-受體阻滯劑30例（6.11%），應用他汀類藥物47例（9.57%），部分患者未用過藥物治療。

2.3 靶血管病變分型與病變支數 491例患者中A型191例（38.90%），B1亞型116例（23.63%），B2亞型105例（21.38%），C型79例（16.09%）；單支病變313例（63.75%），雙支病變139例（28.31%），三支病變39例（7.94%）。

2.4 植入BMS情況 植入BMS數量1～5枚，平均每例患者植入BMS數量為（1.5±0.8）枚，其中植入1枚者327例（66.60%），植入2枚者122例（24.85%），植入3枚者31例（6.31%），植入4枚者3例（0.61%），植入5枚者8例（1.63%）。植入BMS長度為8.0～33.0 mm，平均長度為（19.6±6.8）mm；直徑為 2.5～4.0 mm，平均直徑為（3.2±0.4）mm。

2.5 主要終點事件 隨訪期間累積171例發生MACE，MACE發生率為34.83%，年均MACE發生率為4.38%。死亡68例（13.85%），TLR 71例（14.46%），TVR 28例（5.70%），LST和VLST 0例，心力衰竭2例（0.41%），CABG 2例（0.41%）。發生支架內再狹窄106例（21.59%），支架節段內再狹窄60例（12.22%），支架內再狹窄合并支架節段內再狹窄127例（25.87%）。

3 討論

植入BMS治療ACS患者的長期療效和安全性，一直是討論的話題。植入BMS后內皮化速度較快，可以在6～8周內完全內皮化［10-11］，內膜覆蓋了全部支架的金屬小梁，使植入的支架不能直接與血液接觸，這是植入BMS后血栓發生率極低的主要機制。然而，快速的內皮化導致部分患者的血管內膜過度增生，使支架內的血管腔變小，發生支架內再狹窄。DES表面涂層攜帶抗細胞增殖的藥物，緩慢釋放到局部的血管內膜上，抑制內皮細胞增殖，延緩支架內皮化過程，從而降低了支架內再狹窄的發生率。與植入BMS相比，植入DES可明顯降低支架植入術后靶病變血管再狹窄率和TVR［1］，可以顯著改善患者近期和長期預后［12-13］。但有報道認為DES組與BMS組比較，隨訪6個月，DES組的病死率高于BMS組，認為植入DES增加6個月時患者的病死率［1］。對于低危險的ACS患者，植入DES組與BMS組比較，DES組患者獲益并沒有高于BMS組［14］。多數研究結果顯示，BMS與DES的心源性死亡和再發心肌梗死率無差異，說明患者植入BMS和DES有同樣的安全性［15-17］。

本研究回顧性分析了植入BMS的ACS患者隨訪資料，結果顯示植入BMS治療可以使患者長期獲益。本組平均隨訪接近8年時程，累積MACE發生率為34.83%，年均MACE發生率為4.38%。死亡68例（13.85%），TLR 71例（14.46%），TVR 28例（5.70%），LST和VLST為0，心力衰竭2例（0.41%），CABG 2例（0.41%）。發生支架內再狹窄106例（21.59%），支架節段內再狹窄60例（12.22%），支架內再狹窄合并支架節段內再狹窄127例（25.87%）。這一真實世界的結果表明了植入BMS的有效性、安全性和應用前景。因此，科學地選擇性合理應用BMS使患者獲益的同時又可以降低醫療費用。較大樣本的晚期對照研究也表明BMS有其獨特的優點［18-19］。

KIRTANE等［18］做了大樣本研究資料的薈萃分析，入選了22項臨床隨機對照試驗，包含9 470例患者，還納入了32項注冊研究包含182 901例ACS患者，結果顯示DES和BMS病死率和再發非致命性心肌梗死發生率均無差異（P值分別為0.72和0.54），表明植入BMS與DES兩組患者的安全性無差異。KAISER等［19］報道了BASKET–PROVE研究，隨機入選了冠狀動脈血管直徑≥3.0 mm，植入支架直徑≥3.0 mm的患者2 314例，隨機分為BMS組（Vision，雅培），第一代西羅莫司洗脫支架（DES1）組（Cypher，Cordis），第二代依維莫司洗脫支架（DES2）組（Xience V，雅培）。術后采用相同的DAPT（阿司匹林和氯吡格雷聯合）12個月以上。隨訪兩年的結果顯示全因死亡和非致命性心肌梗死發生率3組分別為4.8%、3.2%和2.6%，組間比較無差異（P＞0.05），但是BMS組的TVR（8.9%）高于DES1組（3.7%）和DES2組（3.1%）（P=0.007）。MACE、全因死亡、再發非致命性心肌梗死或支架內血栓發生率組間比較無差異（P＞0.05）。有研究還分析了支架內再狹窄的影響因素，表明了糖尿病、腎臟功能不全、冠狀動脈鈣化性病變、扭曲性病變、慢性完全性閉塞（CTO）病變是主要影響因素，這些患者植入BMS，支架內再狹窄率和MACE發生率較高［20］。B2亞型和C型病變不適宜植入BMS，應是DES的適應證。上述結果提示BMS的主要適應證是血管直徑（≥3.0 mm）較大的A型和B1亞型病變［21］。

綜上所述，植入BMS治療ACS患者MACE、LST、VLST發生率較低，長期療效和安全性較好。本研究為回顧性病例資料分析，尚不能分析不同血管直徑、病變程度、病變性質和植入BMS直徑、長度、多個支架串聯植入與MACE的關系，這些問題將在進一步研究或做亞組分析中獲得結果。

作者貢獻：劉睿方、周玉杰、劉同庫進行文章的構思與設計；劉睿方、徐方興、周玉杰、劉同庫、徐麗華、顧明、丁福祥、馬鴻雁、趙東明、孫鳳進行研究的實施與可行性分析；劉睿方、徐方興、劉同庫、徐麗華、顧明、丁福祥、馬鴻雁進行數據收集、整理；劉睿方、徐方興、周玉杰、劉同庫、徐麗華進行結果的分析與解釋；劉睿方、劉同庫負責撰寫論文，進行論文的修訂；劉同庫負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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