白藜蘆醇誘導沉默信息調節因子1改善阿爾茨海默病記憶能力的研究進展

何小藝 ，于海兵 ，閆妍 ，何玉清 ，丁元林 ，孔丹莉 *

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年期癡呆最常見的類型，是一種以記憶障礙、認知功能障礙等神經精神癥狀為主的中樞神經系統變性疾病，現有的研究對于AD的發病機制、病因還未明了。AD是一種在大腦中以β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）積累、老年斑、神經纖維纏結以及神經變性，并伴有突觸丟失為主要病理特征的神經退行性疾?。?］，而且患者的記憶能力、認知功能與神經突觸數目的丟失以及突觸功能的喪失有很大的關聯性［2］。在目前的研究中，有多種AD發病機制的假說被研究者提出來。Aβ與炎癥之間相互作用而引成神經系統的一些毒性反應被認為是AD發病過程中最重要的病理機制，該學說認為引起AD形成和發展的關鍵因素為Aβ沉積［3-4］。

白藜蘆醇（resveratrol）是一種天然的多酚類物質，具有抑制血小板聚集，可以防治心腦血管疾病的作用。一些研究證明，白藜蘆醇具有抗氧化、抗癌癥、免疫調節等廣泛的生物學活性［5-7］，具有神經保護作用，可明顯延緩神經軸突變性［8］，可抑制海馬神經元凋亡，改善AD動物模型的記憶障礙、認知功能障礙［9］。有研究表明由于白藜蘆醇在進入血液與葡萄糖苷形成結合物后，容易進入到血-腦脊液屏障中，故白藜蘆醇在預防AD以及帕金森病等神經退行性病變疾病中有重要作用［10］。

沉默信息調節因子1（silent mating type information regulation 2 homolog 1，SIRT1）是一種NAD+依賴性去乙?；福烧{節細胞氧化應激、炎性反應及細胞自噬，在維持細胞穩態中具有重要作用，并與細胞增殖、分化、衰老、凋亡和代謝密切相關。白藜蘆醇在新陳代謝、癌癥、延緩衰老等中發揮著極其重要的作用，是SIRT1唯一的激活劑。SIRT1對突觸可塑性和正常的認知功能至關重要。本文綜述白藜蘆醇誘導SIRT1改善AD記憶能力的研究進展，以期為白藜蘆醇的進一步開發研究和其在神經保護方面的深入研究提供參考作用。

1 誘導SIRT1

多項研究表明白藜蘆醇可以提升AD認知功能，但是機制不明，結合相關文獻，有以下機制可能改善記憶能力，分別為：SIRT1的誘導、環磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）磷酸化、抑制海馬炎性因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素（IL）-1β的產生、降低海馬P-tau蛋白、抑制海馬β淀粉樣前體蛋白（β-APP）表達、抑制磷酸二酯酶4（PDE 4）和刺激環磷酸腺苷（cAMP）及抑制神經元型一氧化氮合酶（nNOS）活力等，然而這些機制均未得到驗證。

JULIEN等［11］研究表明SIRT1可以調節AD的衰老和代謝過程，SIRT1的丟失與Aβ沉積和疾病進展密切相關。WANG等［12］研究表明，在AD中，激活SIRT1很可能是防止Aβ沉積以及神經變性的一個很有前景的方法。FENG等［13］研究表明，白藜蘆醇上調SIRT1的表達，可以抑制腦內Aβ沉積，從而保護AD中神經元免受Aβ的毒性損傷；而且白藜蘆醇可增強細胞活力，降低細胞內Ca2+水平和減少Aβ25～35誘導的細胞凋亡；Aβ在AD的發生、發展中越來越引起人們的重視，是近年來的研究熱點?？芍?，SIRT1可能是治療AD的一個潛在的重要目標。大鼠Aβ1～42海馬區的空間學習、記憶和突觸可塑性受損，與SIRT1的下調和分子磷酸化有關，而且SIRT1被證實通過CREB調節學習和記憶能力的作用［5］。SIRT1通過mir-134介導轉錄后調節CREB來調節記憶能力［14-15］。誘導SIRT1被認為是白藜蘆醇保護作用的基礎。在ICV-STZ處理過的小鼠中，白藜蘆醇激活SIRT1可以減弱腦中高度磷酸化的Tau蛋白以及記憶能力損傷［16］。故SIRT1可能是白藜蘆醇治療AD的一個重要靶點，為AD治療提供重要依據。

然而，相關研究所得的結論僅限于動物模型。探索白藜蘆醇對老年化的神經退行性疾病影響的人體試驗仍然有限［17］。AD不僅對社會經濟各方面造成嚴重的影響，還對患者家庭經濟以及個人的生存質量造成嚴重的影響，所以研究此病發病機制及其防治措施非常重要。

目前SIRT1的誘導可能是今后治療AD的研究方向。PASINETTI等［18］研究采用SIRT1激活劑白藜蘆醇治療輕中度AD患者（n=119）52周，口服，2次/d，可降低腦脊液（CSF）Aβ40水平；表明：白藜蘆醇降低CSF基質金屬蛋白酶9（MMP-9），調節神經炎癥，并誘導適應性免疫；SIRT1激活可能是用于治療或預防神經變性疾病的可行靶標；盡管白藜蘆醇治療并不影響CSF，但白藜蘆醇顯著降低了AD患者CSF Aβ42和Aβ40水平，并減弱了認知功能的下降。值得注意的是，VINGTDEUX等［19］研究表明，白藜蘆醇可能促進胞內Aβ間隙，部分通過激活自噬和磷酸腺苷依賴的蛋白激酶（AMPK）信號通路；LEE等［20］研究的終極目標是為防治AD甚至在臨床癥狀出現之前提供新策略，該研究發現白藜蘆醇將對AD的預防產生重大影響，也可通過抑制神經病理Aβ生成和異常Aβ寡聚化，并通過調節τ神經病理、τ磷酸化的抑制和τ聚合；該研究提供了基礎調查轉化臨床研究探索發展中選擇多酚預防AD的可行性；該臨床研究正在進行中，探索白藜蘆醇治療癡呆患者的好處，特別是輕度認知障礙（MCI）最終發展到AD，提出了白藜蘆醇具有治療潛力神經退行性疾病。

2 酪氨酰轉移核糖核酸合成酶（TyrRS）-聚腺苷酸二磷酸調核糖轉移酶1（PARP1）-SIRT1通路

白藜蘆醇具有抗炎、抗氧化、保護細胞的作用［21］，也是SIRT1去乙?；缸顝姷募せ顒?。科學研究證實，SIRT1在白藜蘆醇的健康保護效應中起關鍵作用［5，22］，激活其是白藜蘆醇的主要藥理學目標［23-24］，但是眾多研究發現白藜蘆醇并不直接激活SIRT1，SAJISH等［22］研究發現白藜蘆醇的直接生物學目標是TyrRS，白藜蘆醇與TyrRS上位點直接結合，進而激活以NAD+為依賴性的PARP1，最后再引起SIRT1激活。有研究表明白藜蘆醇具有激活自噬的特性，可通過調控自噬發揮健康保護效應［25］。自噬是除去由AD所引起的Aβ和聚合的蛋白質的一種重要途徑。白藜蘆醇通過引發自噬來減弱各種細胞的健康條件下的代謝壓力和促進細胞生長，相關研究證明在自噬抑制劑或小干擾RNA（siRNAs）作用下，白藜蘆醇保護作用消失，表明自噬是白藜蘆醇細胞保護所必須存在的因素［26-28］。所以，越來越多研究者關注自噬作為一個潛在的治療目標。SIRT1通過調節一些相關自噬蛋白質（Atg5或Atg7）表達，扮演著一個積極的自噬調節器，因此，經過Aβ25～35處理的PC12細胞中，白藜蘆醇可能通過刺激SIRT1誘導Atg5或Atg7表達，引起自噬［29］。白藜蘆醇誘導細胞，引起自噬，進而改善Aβ25～35引起的神經毒性，其中，SIRT1發揮著重要作用［30］。白藜蘆醇通過TyrRS-PARP1-SIRT1通路引起自噬進而減弱Aβ25～35引起的神經毒性，也很有可能通過這個通路誘導自噬信號通路來保護神經系統以及改善認知功能。

3 AMPK-SIRT1通路

AMPK，一個新興的關鍵調節器，可以調節全身新陳代謝，也可以激活SIRT1。既往研究者認為通過激活SIRT1白藜蘆醇實現其生物學作用，然而，一些研究者卻發現AMPK作為白藜蘆醇的下游效應，在白藜蘆醇的生物學作用中也起著重要的作用［31-32］，也有一些研究者表明在大腦中，白藜蘆醇調解生物學反應是通過激活AMPK來實現的［33］。SONG等［34］發現白藜蘆醇的生物學作用中，AMPK-SIRT1通路發揮重要神經保護作用。故白藜蘆醇很有可能通過AMPK-SIRT1通路來改善認知功能障礙。

4 結語

以記憶能力損傷為特征的AD的治療還處于探索階段，臨床中所運用的治療藥物只是改善AD的記憶能力損傷，但對病程無任何影響，給臨床上的防治帶來很多困難。隨著人類生活水平不斷提升，醫療水平也快速發展，人口老齡化越來越嚴重，癡呆癥的患病率呈逐年上升的趨勢［35］。因此，研究防治AD措施刻不容緩。

故本文綜述白藜蘆醇誘導SIRT1改善AD認知功能障礙可能的作用機制，以期進一步推進白藜蘆醇的開發研究及白藜蘆醇在記憶能力保護方面的深入研究提供參考依據，白藜蘆醇可能通過TyrRS-PARP1-SIRT1信號通路進而誘導自噬信號通路減弱Aβ25～35引起神經毒性，若自噬被抑制，白藜蘆醇一些保護作用失效［26-28］，也有可能通過另一個信號通路AMPK-SIRT1發揮白藜蘆醇神經保護作用，故激活SIRT1很有可能是白藜蘆醇改善記憶能力損失的一個機制。

AD的發病機制異常復雜，當前尚無明確的發病機制，現階段也無有效方法可以防治。由于白藜蘆醇有生物活性，具有神經保護作用，有希望治療AD、帕金森病等疾病。隨著社會科學的發展，白藜蘆醇已廣泛被應用作為一種膳食補充劑，對一般健康和認知功能是有益的。白藜蘆醇還可以改善AD導致的認知功能障礙和記憶能力損傷，但白藜蘆醇提升記憶能力的作用機制也是不明的。一些研究者根據研究結果，提出一些假設作用機制。根據一些研究可以得出SIRT1具有改善記憶能力的功能，而SIRT1是白藜蘆醇通過TyrRSPARP1信號通路來激活的，進而進行自噬，從而保護細胞、神經，也有可能是通過AMPK-SIRT1信號通路來激活，所以激活SIRT1很有可能是白藜蘆醇改善認知功能的一個重要機制。同樣，白藜蘆醇通過激活SIRT1改善記憶能力的機制多次被國內外研究者提出，但此作用機制尚未得到確定，還需要深入科學研究。因此，進一步研究在體內誘導SIRT1對AD患者記憶能力的影響十分必要。同樣地，也應充分關注和研究自噬對白藜蘆醇潛在神經退行性保護作用的影響。然而一些研究者發現AMPAR在突觸活動和突觸可塑性有著至關重要的作用，提高AMPAR表達和突觸傳遞在調解白藜蘆醇生物學作用的發揮起重要作用，有利于提高大腦功能，包括學習、記憶和認知［36］。因此，也需要對AMPAR進行關注，關注其對AD等神經退行疾病的保護作用。由于在人體中的研究較少，因此，增加AD的臨床研究更有助于防治措施的研究。綜上所述，應該對SIRT1對AD患者記憶能力影響的作用機制進行深入的研究和探討，以期對AD及其他神經系統疾病的臨床治療起到理論指導作用。

本文文獻檢索策略：

以白藜蘆醇、阿爾茨海默病、記憶、SIRT1、Resveratrol、Alzheimer's disease為中、英文關鍵詞檢索中國知網、PubMed，納入在白藜蘆醇、阿爾茨海默病、記憶、SIRT1 4個關鍵詞中，對其中兩個或以上的關鍵詞進行相關研究分析的中英文文獻。

作者貢獻：何小藝負責文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻資料收集、整理，撰寫論文；于海兵、閆妍負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；何玉清、丁元林、孔丹莉進行論文修訂。

本文無利益沖突。