甲基苯丙胺濫用與依賴的相關影像學研究進展

楊紅杰，胡 疏，高 宙，賈少微

(北京大學深圳醫院，廣東 深圳 518036)

根據世界衛生組織(world health organization, WHO)的報道，苯丙胺類精神活性物質(主要是甲基苯丙胺(methamphetamine, MA)和苯丙胺)是第二大被濫用的非法精神活性物質。2015年，全球15～64歲人口中約3.5千萬人口濫用苯丙胺類精神活性物質[1]。近年來，MA的濫用與依賴在中國也日益嚴重。長期濫用MA不僅對個人造成嚴重的身心損害，也會引起一系列公共健康及社會問題，包括高死亡率、高復吸率及高犯罪率等。目前，針對MA濫用與依賴的治療主要為對癥治療，但治療效果不理想，復吸率居高不下。長期濫用MA會嚴重損害患者的認知與動機功能，而認知與動機功能對MA依賴者能否堅持治療及是否復吸具有重要影響[2]。

神經影像學檢查改變了對神經精神障礙等疾病病理機制的理解。隨著神經影像學技術的發展，不僅可以測量大腦局部血流量及新陳代謝的變化，從宏觀上觀察MA濫用與依賴對大腦活動和整體結構的影響，還可在生理狀態下從分子水平觀察腦功能的變化。本文主要對MA濫用與依賴引起腦結構與功能改變的神經影像學檢查進行綜述，從宏觀及分子水平理解MA濫用與依賴者腦結構及功能的改變與MA濫用與依賴者認知和動機功能損害之間的關系，旨在針對性的修復MA濫用與依賴者受損腦區，達到有效戒治及預防目的[3]。

1 SPECT-CT腦血流灌注顯像

早期研究發現，在磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)未發現腦萎縮或腦梗塞等變化的情況下，行99mTc-六甲基丙烯胺肟(technetium-99m hexamethyl, propylene amine oxime,99mTc-HMPAO)單光子發射計算機斷層成像術-計算機斷層掃描術(single-photon emission computed tomography-computed tomography, SPECT-CT)腦血流灌注顯像，能夠發現MA依賴者大腦皮質存在多發性局灶性血流灌注降低，即使戒斷MA一段時間后，大腦皮質區的局灶性血流灌注低下仍未完全恢復，說明濫用MA造成的血流灌注損害在一定程度上不能完全恢復，同時也證明SPECT-CT腦血流灌注顯像研究精神活性物質濫用引起的腦血流灌注改變非常靈敏。Hwang等[4]行99mTc-HMPAO SPECT-CT腦血流灌注顯像研究，發現MA依賴者右側前扣帶回皮質區(Brodmann 32區)局部腦血流量(regional cerebral blood flow, rCBF)明顯低于健康對照組，而戒斷MA時間較長(戒斷時間≥6個月)的依賴者前扣帶回皮質區rCBF明顯高于戒斷MA時間較短(戒斷時間≤6個月)的患者，結果表明，隨著戒斷時間延長，濫用MA造成的前扣帶回皮質rCBF降低可明顯得到恢復。Devous等[5]研究發現，健康志愿者服用苯丙胺后可引起中央部前額葉(Brodmann 8和10區)、眶額下部(Brodmann 11區)、腦干(含腹側被蓋區)、顳葉內側前部(含杏仁核)、丘腦前部rCBF增高，而運動皮質、視覺皮質、梭狀回、顳葉后外側和右側顳葉rCBF降低，結果表明，苯丙胺引起健康志愿者局部rCBF增加或降低的區域主要是多巴胺(dopamine, DA)能神經纖維支配的腦區和與其相聯系的腦區(主要是邊緣葉)。對苯丙胺類藥物依賴者行SPECT-CT腦血流灌注顯像，研究發現，濫用6個月以上依賴者多個部位的大腦皮質均存在局限性血流灌注和腦功能活動異常，雙側額葉、雙側顳葉、雙側枕葉局灶性血流灌注和功能活動異常減低，其中32.5%的苯丙胺類依賴者存在額葉區局限性血流灌注和功能活動異常，亦見94.1%的依賴者前額皮質-腦島-顳葉-基底節區局限性血流灌注和功能活動異常增高[6]。SPECT-CT腦血流灌注顯像可通過測定rCBF早于CT及MRI等結構顯像發現腦功能異常，并通過監測MA依賴者戒斷和/或治療一段時間后腦血流灌注顯像的變化評估療效，為治療方案提供依據。但是目前關于MA濫用與依賴的SPECT-CT腦血流灌注顯像研究較少，并且臨床上主要通過視覺分析評估腦血流灌注顯像，由于缺乏統一的定量標準，視覺分析的準確性及可靠性受臨床醫師的經驗影響較大，使得SPECT-CT腦血流灌注顯像的應用在一定程度上受到限制。但隨著影像處理技術的發展，視覺分析存在的問題得到解決并能夠探索發現影像中隱藏的信息，SPECT-CT腦血流灌注顯像在觀察MA依賴者腦內變化及監測戒治療效方面會有更好的發展[7]。

2 PET-CT代謝顯像

18F-氟-2-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)正電子發射斷層成像術-計算機斷層掃描儀(positron emission tomography- computed tomography, PET-CT)代謝顯像，可通過對局部腦葡萄糖代謝(regional cerebral glucose metabolism, rCMRglu)的研究觀察局部腦功能，與對照組對比可觀察MA濫用者局部腦功能異常與心境變化之間的關系[8]。研究顯示，引起欣快感劑量的苯丙胺可明顯增加健康志愿者腦內前扣帶回皮質、尾狀核、殼核和丘腦區的局部腦葡萄糖代謝率，并且發現額葉皮質、尾狀核、殼核和丘腦區rCMRglu的增加與苯丙胺引起的躁狂樣癥狀呈正相關。而London等[9]行18F-FDG PET-CT顯像研究，發現MA依賴者腦內前扣帶回皮質和腦島區葡萄糖代謝率明顯降低，而眶額外側部和扣帶回中后部、杏仁核、腹側紋狀體和小腦區葡萄糖代謝率明顯增加，表明MA對大腦某些區域的損傷早期表現為過度灌注和腦細胞活動亢進，隨著損傷的加劇逐漸出現血流灌注減少和腦細胞功能低下。MA依賴者的抑郁癥狀與邊緣區(如前扣帶回膝部和杏仁核)的葡萄糖代謝率呈正相關，焦慮的程度與前扣帶回皮質、左側腦島和眶額皮質的葡萄糖代謝率呈負相關，與杏仁核的葡萄糖代謝率呈正相關。Volkow等[10]行18F-FDG PET-CT顯像研究，發現MA依賴者全腦代謝率比健康對照組高14%，頂葉皮層區最顯著，比對照組高20%；而丘腦(較對照組低17%)和紋狀體區(尾狀核較對照組低12%，殼核比對照組低6%)的代謝率明顯低于對照組，與統計參數圖(statistical parametric mapping, SPM)分析結果一致。Berman等[11]研究結果表明，MA依賴者的全腦葡萄糖代謝率在戒斷一段時間后明顯增加，皮質下腦區的代謝率沒有明顯變化，但大腦皮質的葡萄糖代謝率卻明顯增加，尤其是頂葉(葡萄糖代謝率增加>20%)。頂葉區域缺乏DA能神經纖維支配，頂葉皮質的代謝率增高反映濫用MA對腦內除DA能系統以外的其他神經系統的影響。丘腦和紋狀體(向大腦皮質輸出DA信號的主要區域)的代謝率減低反映了濫用MA對DA能神經系統功能的影響，結果表明，MA濫用可導致腦內DA和非DA能神經纖維支配的腦區功能均發生變化。Wang等[12]對MA依賴者在短時間(小于6個月)戒斷后和長時間(6～12個月)戒斷后分別行18F-FDG PET-CT顯像研究，發現隨著戒斷時間延長，丘腦區的代謝率明顯增加，并且丘腦區代謝率的增加與運動和口頭記憶功能的改善相關。即使戒斷時間較長的MA依賴者紋狀體區的代謝率也低于對照組，較顯著的為尾狀核和伏隔核(nucleus accumbens, NAc)區。紋狀體區代謝率的永久性降低反映了DA細胞活性的永久改變，NAc區代謝率的降低與已經停止濫用MA依賴者缺乏動機和快感缺失有關。丘腦代謝率的恢復則反映神經元的適應性反應代償了DA的缺乏。結果表明，MA造成大腦功能的改變，一部分在戒斷后可以恢復，一部分會永久性缺失。

PET-CT代謝顯像能同時獲得組織解剖與功能信息，從分子水平揭示病灶的代謝、耗氧、血流灌注及生化等表現，而且是一種無創性檢查，針對性的對病變腦區進行顯像及分析，在觀察精神活性物質濫用對大腦代謝的影響方面具有不可替代性，具有獨特的優勢及潛力，未來在精神活性物質濫用研究方面的突破可能依賴于PET-CT顯像新神經遞質的發現[13]。由于PET-CT檢查價格高昂，操作復雜，目前在臨床上的應用并不廣泛。

3 MRI腦結構影像改變

目前，關于MRI研究戒斷不同時間MA依賴者腦內結構變化的研究較少。盡管幾乎所有的結構MRI研究均未發現MA依賴者與對照組的大腦總體積存在差異，但是大部分研究發現MA依賴者的部分白質及灰質區域存在明顯差異[14-15]。Bartzokis等[16]首次研究了MA依賴者和可卡因依賴者大腦體積的變化，發現兩組患者的顳葉均明顯縮小，但兩者之間卻沒有明顯區別，并且顳葉體積減小的部分主要集中在灰質。

另有研究提示，戒斷3周的MA依賴者前扣帶回皮層、前額葉背外側皮質、眶額皮質及顳上回體積仍小于健康對照組[17]。Thompson等[18]行基于表面結構的高分辨率MRI腦成像研究，發現長期濫用MA的患者扣帶回、邊緣葉和旁邊緣皮層的體積明顯減小11.3%，MA依賴者海馬區較對照組減少7.8%，并且伴有明顯的白質肥大。海馬區相對較小的患者在單詞記憶測試中的記憶能力表現也較差，與早期認為MA濫用者的記憶力下降與長期濫用MA導致顳葉和海馬受損有關的假設一致[19]。白質肥大可能是神經元缺失或中毒引起，包括神經適應、神經纖維減少、細胞死亡、適應性神經膠質細胞增生和髓鞘形成的改變等[20]。上述研究沒有評估基底節區的改變，而基底節區才是MA誘導的神經毒性作用的主要區域。MA濫用者的皮質通常有所縮小，但一些臨床及非人類靈長類動物的研究均提示紋狀體的體積增大[21-24]。另有兩項MRI研究證明，長期濫用MA的患者基底節區(包括尾狀核、殼核和蒼白球)和頂葉皮質體積都明顯增大。根據這些研究發現，MA依賴者在戒斷早期(<4個月)白質、基底節和頂葉體積明顯增大，在戒斷20個月后，這些異常的區域基本恢復正常，但還需要進一步進行縱向研究，以觀察同一患者的異常腦區在長期戒斷MA后能否恢復正常。然而，另有研究證明，使用MA量較多的患者殼核和蒼白球的體積明顯減少，大量濫用MA最終會引起基底節區體積減小[18,25-27]。Ruan等[28]進行縱向研究發現，戒斷6個月的MA依賴者前中央回、尾狀核、梭狀回、小腦灰質體積明顯縮小，與戒斷6個月時相比，MA依賴者戒斷12個月后小腦體積增加，而扣帶回體積進一步縮小。右側額上回、右側顳葉皮質及右側尾狀核體積與累計濫用MA的年限呈負相關。

Chang等[29]研究出生前接觸MA對兒童大腦結構和認知功能的影響，發現出生前接觸MA的患兒大腦總體積、小腦、丘腦和中腦的體積與對照組相似，而雙側殼核均縮小17.7%，左側蒼白球縮小27%，右側蒼白球縮小30%，左側海馬縮小19%，右側海馬縮小20%，雙側尾狀核均縮小13%，并且海馬、殼核和蒼白球的體積減小與持久注意力和延遲口頭記憶的受損有關。Chang等[27]研究還發現，戒斷至少4個月的長期(>2年)MA濫用者殼核和蒼白球的體積分別增大了8%和10%，女性MA依賴者胼胝體中后部較對照組增加了9.7%。因為這些紋狀體較小的患者濫用MA時間較長，并且流利表達認知功能和加速運動任務受損害也更嚴重，據此推測紋狀體的增大可能是對MA毒性的代償性反應。紋狀體相對較小的MA依賴者可能是紋狀體的適應性變化未能維持紋狀體結構和功能的完整性。Oh等[30]研究發現，MA依賴者的胼胝體膝部較大，而胼胝體的中后部相對較窄，胼胝體膝部和中后部的異常均與濫用MA的時間長短有關，由于研究對象89%為男性，與Chang[25]發現女性MA濫用者胼胝體后部增大的研究結果不沖突。

MA依賴者受損的灰質隨戒斷時間的延長逐漸恢復[8]。Morales等[31]研究發現，戒斷1個月后，MA依賴者的額下回、角回、顳上回、楔前葉、腦島及枕極體積增加，且戒斷6個月或更長時間的MA依賴者雙側額中回灰質的密度高于較戒斷時間較短者[32]。由于MRI安全無創、無放射性及可靈活獲取腦部信息，能準確分辨大腦灰質及白質，并且能夠通過多平面、多參數顯像技術在不改變患者體位的情況下清晰顯示病灶部位及范圍，在研究精神活性物質依賴方面占據重要位置[11]。但其為結構影像，不能顯示代謝及血流灌注方面的信息，與功能顯像聯合應用，將會在精神活性物質濫用與依賴的臨床與研究工作中受到更多的重視。

4 fMRI檢查

由于能夠非侵入性地間接測量神經元活動，功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)的使用極大地促進了對大腦功能的理解。長期使用MA可導致代表大腦皮層及皮層下神經元功能的生物學標識發生變化，London等[9]使用fMRI研究發現，在執行功能測試期間，MA濫用者大腦前額葉及紋狀體的激活功能受到損傷。認知控制能力缺失可能會影響MA依賴者戒除治療的療效。完成斯特魯色詞測驗(stroop color-word test)要求具有較好的認知控制能力。MA依賴者在完成此項測試時，出現的錯誤率高于對照組，反應也較慢。在字與顏色不一致的條件下控制反應時間，fMRI成像檢查發現，MA依賴者右側額下回皮質活性低于對照組；如果僅是在字或顏色不一致的條件下，MA依賴者運動皮質/前扣帶回皮質、腦島前部皮質區的活性也明顯低于對照組。MA依賴者在上述條件下完成斯特魯色詞測驗時均沒有任何腦區的活性高于對照組。結果表明，與認知功能的執行功能密切相關的皮質區功能低下是濫用MA造成的[33]。與上述結果一致，Salo[34]等行fMRI檢查發現，MA依賴者在衡量處于有沖突情況下調整行為的能力時，右側前額皮質的活性和試驗試驗(trial to trial )反應時間(reaction time, RT)的調整能力均低于對照組。MA濫用者試驗試驗RT調整能力的受損可能提示基于既往經驗適應一個行為反應的能力明顯減弱。這種根據既往經驗調整行為能力的受損可能是MA依賴者不能適應覓藥行為的關鍵因素。Bischoff-Grethe等[35]研究提示，MA依賴者腦內獎賞系統神經元對潛在的獲益或損失的反應減弱。但是，這些MA依賴者尾狀核區的神經元對損失的反應大于對獲益的反應。對于消極事件預期的反應，MA依賴者對消極事件發生的反應更加強烈。這與MA依賴者對未來風險與收益的評估能力受損，導致發生未來風險行為可能性增加的研究結果一致。

Smith等[36]認為伴隨長期濫用精神活性物質出現的認知及神經異常在發病前，即形成精神活性物質依賴前可能就已存在，這增加了濫用精神活性物質的危險性。研究發現，苯丙胺類興奮劑依賴者與其正常同胞的認知控制能力均明顯受損，且在斯特魯色詞測驗任務中的處理速度也顯著下降，fMRI檢查顯示，正常同胞組和興奮劑依賴組額下回的活性明顯低于正常對照組，表明較弱的抑制性控制力與皮質功能低下是濫用精神活性物質的一個危險因素，也證明了興奮劑濫用者腦內可能的適應性改變。

fMRI通過局部腦血流量的變化檢測和定位腦功能，結合解剖、影像和功能因素，應用處理軟件統計繪制大腦皮層功能激活圖，具有分辨率高、精確度好、非侵襲性、無放射性、無創性等優點，能直觀反應相關皮層的功能變化，主要反應腦皮質的情況，但不能很好的顯示腦白質的情況。

5 MRS檢查

應用質子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy, proton MRS)可檢測某些生物化學物質的實際缺損程度，并用此評價人類和動物體內神經元的損傷。proton MRS能測定腦組織中各種代謝物濃度，無損傷的探測活體組織化學特性，通過測定MA依賴患者腦組織內神經遞質的改變，為理解MA濫用及戒斷的神經生物學機制提供了有效的信息。但是目前利用proton MRS理解MA濫用如何影響腦內能量代謝及定量檢測化學物質方面還有差距[37]。因可識別神經化學標志物及檢測療效，未來在精神活性物質濫用研究領域的重大突破還需要依賴于proton MRS[38]。

神經代謝產物是正常化學代謝的產物或衍生物，可以作為神經化學活動的指標。利用proton MRS檢測某種特定代謝產物的濃度及不同代謝之間的平衡，可監測疾病并開發改善生物能學及腦組織能量代謝的新治療方法，目前已經有研究證實N-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl-aspartate, NAA)濃度降低是神經元受損的一種標識，并且其與神經系統紊亂及精神障礙相關[39-40]。proton MRS在精神活性物質濫用領域的使用源于其能夠對精神活性物質濫用的病因學及造成的大腦變化進行深入觀察，并且能夠持續監測戒斷期間的變化[36]。

Salo等[41]研究發現，MA濫用者前扣帶回皮質區(anterior cingulate cortex, ACC)NAA -肌酸(creatine, Cr)和磷酸肌酸濃度明顯低于對照組，而膽堿(choline, Cho)-NAA的濃度卻高于對照組。相反，另外兩個研究卻未觀察到MA依賴者及戒斷者和健康對照組之間大腦ACC區、額葉白質、基底節及初級視皮質區的NAA濃度差異[42-43]。Salo等[44]監測長期濫用MA和戒斷MA后腦內代謝產物濃度的變化，發現戒斷時間較短的MA依賴者ACC區Cho-NAA值明顯高于對照組，而戒斷時間較長的MA依賴者與對照組無明顯差異；戒斷時間較短的MA依賴者腦內ACC區NAA-Cr值明顯低于對照組和戒斷時間較長的MA依賴組，而對照組與戒斷時間較長的MA依賴組之間沒有明顯差異。Howells等[45]指出，正在濫用期間及戒斷3個月后的MA依賴者右側背外側額葉皮質區的膽堿濃度均低于健康對照組。Lin等[43]研究發現，MA濫用者基底節和初級視皮質區內膽堿/NAA比值與健康對照組之間沒有差異。同時，關于長期濫用MA與認知功能之間的關系也有研究，研究指出認知功能低下、特殊注意力控制及處理空間沖突能力受損與ACC區和初級視皮質區NAA濃度低下之間的關系[41,46]。目前，關于不同研究結果之間的差異，尤其是NAA和膽堿的差異很難解釋清楚，可能與MA濫用者濫用MA的劑量及頻率有關。但是長期濫用MA會造成腦內神經損傷，而腦內神經隨著對MA的戒斷逐漸正常化[37]。

6 總結與展望

利用SPECT-CT、PET-CT、MRI、fMRI及proton MRS等能夠在生理狀態下觀察MA濫用與依賴引起的腦內血流灌注及葡萄糖代謝的變化，研究參與MA依賴的腦區、核團，并且MRS能夠檢測出腦內某些神經化學物質的變化。單獨的影像技術很難滿足臨床及科學研究的需要，因此聯合應用影像檢查技術是未來發展的趨勢。在MA濫用與依賴方面，各種影像檢查技術各有優缺點，聯合應用可以提供更多生理及病理狀態下的大腦結構、功能及代謝信息，能夠監測MA濫用與依賴期間大腦的變化及預測復吸的可能性，對臨床醫師的治療決策起重要作用，若能發現對藥物治療或心理治療敏感的腦區將會是重大進步。