川崎病休克綜合征的臨床研究進展

闞璇，吳德靜，劉戈力

川崎病（Kawasaki disease，KD）又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，1967年由日本學者Tomisaku Kawasaki首先報道，臨床特點包括不明原因的發熱超過5 d、雙側非滲出性結膜炎、唇和口腔黏膜發紅、四肢末端硬性水腫、皮疹和頸部淋巴結腫大。雖然川崎病通常是自限性疾病，但是其心血管的并發癥尤其是冠狀動脈瘤可致心臟缺血、心肌梗死，而最終導致患兒死亡，川崎病已成為兒童繼發性心臟疾病最主要的病因［1-2］。盡管川崎病臨床診斷并不困難，但休克并不是川崎病常見的表現形式，川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）是在診斷為川崎病的基礎上發生血流動力學不穩定狀態而出現低灌注的臨床癥狀［3］。目前，KDSS并未被兒科及重癥監護室醫師重視，極易漏診及誤診，最終可能出現危及患兒生命的冠狀動脈損害。國內有關KDSS的研究報道不多見，現就其臨床研究進展進行綜述。

1 KDSS的診斷

2009年Kanegaye等［3］首先報道了KDSS，為川崎病的一種嚴重表現形式，KDSS是在診斷為川崎病的基礎上，患兒收縮壓持續低于該年齡兒童正常收縮壓低值的20%或以上，或合并組織低灌注的臨床征象，需擴容處理或依靠血管活性藥物才能維持血壓在正常范圍。KDSS多發生在川崎病急性期早期，有報道KDSS的休克發生時間為發熱后（5.5±2.1）d［4］，發熱不足5 d已經可能出現休克癥狀，因此川崎病患兒在臨床癥狀不典型或尚未出現冠狀動脈損害時確診KDSS均較困難，容易被兒科醫生誤診，常常被診斷為低血壓、感染性休克、膿毒癥等［5］，導致未能及時予以靜脈注射丙種球蛋白（IVIG），延誤治療，增加了潛在的危及生命的冠狀動脈損害的發生風險。

2 KDSS的臨床特點

發生KDSS的患兒有以下臨床特點：與川崎病多發生于男性不同，KDSS女性多見；平均發病年齡大于未發生休克的川崎病患兒［6］，但也有研究顯示小于6個月的嬰兒亦為高發人群［7］；KDSS患兒中性粒細胞比例、C反應蛋白（CRP）水平更高，易發生低白蛋白血癥、低鈉血癥、血小板及血紅蛋白降低、凝血功能障礙、心臟收縮功能障礙、冠狀動脈擴張及對丙種球蛋白治療無反應發生率高等［8-9］。KDSS更常見于不典型川崎病患兒［7］，因此，對于發熱時間小于5 d，對抗生素治療無反應，中性粒細胞及炎性因子迅速升高，并出現不典型川崎病臨床表現的患兒，當血流動力學發生改變時，如不明原因的心動過速、心律失常、呼吸增快、尿量減少等，均應警惕KDSS的發生［10］，此時超聲心動圖檢查有利于疾病的早期診斷［11］。除休克的表現外，KDSS還可累及各個器官系統而出現呼吸道、消化道、腎臟以及神經系統受累的臨床癥狀［12］，如合并呼吸衰竭、胸腔積液、腦水腫、腎功能不全、無菌性膿尿、膽囊積水、黃疸、腹腔積液、腸套疊、無菌性腹膜炎等，KDSS患兒較無休克的川崎病患兒上述臨床表現增多，重癥患兒可出現多器官功能障礙［13］。因KDSS患兒有低血壓，同時有高熱、皮疹、各項炎癥指標升高、多器官系統受累等表現，尤其需要與膿毒性休克相鑒別［14］，膿毒性休克發生低血壓時，休克已處于失代償階段，病情進展非常迅速，在綜合性急救治療的基礎上病死率同樣很高。

3 KDSS的發病機制

川崎病發生低血壓的原因尚不明確，目前認為是多因素共同作用的結果，可能的機制包括血管炎癥反應劇烈致毛細血管持續滲漏、心肌功能障礙及細胞因子調節異常等［15］。

3.1 毛細血管滲漏 川崎病是一種全身性的血管炎癥反應，血管內皮生長因子表達增強是其重要的病理生理改變，最終導致血管滲透性增加。毛細血管持續滲漏可致血漿外漏、白蛋白水平下降、低鈉血癥等，機體不能維持正常的膠體滲透壓，出現組織低灌注表現，進而導致血管內容量下降、血壓下降，患兒可表現為休克、非心源性水腫，須使用升壓藥及膠體液以維持血漿滲透壓［16］。同時有研究表明低白蛋白血癥、滲出性水腫也與冠狀動脈損害相關。

3.2 心肌功能調節障礙 川崎病急性期血壓下降與心肌損害、心臟收縮功能障礙有關。KDSS患兒促炎細胞因子的過度表達可致心肌收縮功能障礙及血管內皮細胞損傷，從而導致血壓下降［17］。N末端腦利鈉肽前體（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）主要由心室肌合成分泌，通過利尿、利鈉和擴張血管作用，從而實現對血壓、血容量以及水、鈉的調控，它是反映早期心功能不全較敏感的指標。有研究顯示，KDSS組患兒血清NT-proBNP水平明顯升高，甚至達到普通川崎病患兒的8倍，因此認為NT-proBNP水平的升高與川崎病心肌及心內膜炎癥致局部心肌缺血及各種炎癥因子的刺激有關［4,18］，提示NT-proBNP升高為罹患KDSS的危險因素，故推測KDSS患兒血壓下降可能與心臟收縮功能異常有關，但仍需要進一步大樣本的研究。另有研究顯示KDSS患兒存在二、三尖瓣反流，右心室擴張及冠狀動脈異常等損害，瓣膜反流可能與急性期心肌炎和乳頭肌功能障礙相關，左室舒張功能異常可以持續存在，因此這些患兒存在遠期動脈粥樣硬化和急性心肌梗死的風險，需長期隨訪［19］。目前也有學者認為血管緊張性失調和血管阻力減低亦可能是休克發生的重要原因［20］。

3.3 超級抗原及熱休克蛋白 炎癥及機體的免疫反應異常一直被認為是川崎病發病的主要原因，在超抗原的刺激下，有遺傳易感的機體發生免疫紊亂，從而引起一系列臨床癥狀。研究發現KDSS患兒的全身炎癥反應更為明顯［3］，血小板功能障礙及消耗性的凝血功能障礙表明KDSS發生了更強烈的血管炎［7］。另有研究顯示，與川崎病患兒比較，KDSS患兒淋巴結腫大更明顯、炎癥因子（如CRP）、中性粒細胞水平更高［4］，這些可能與KDSS患兒年齡偏大、免疫系統發育相對完善而導致免疫反應更為劇烈有關。因KDSS患兒免疫及炎癥反應的增強，容易導致IVIG無反應，從而使冠狀動脈病變發生率增加。

4 KDSS的治療

KDSS診斷困難，一旦確診，早期的抗炎及維持血流動力學穩定是治療的關鍵。大劑量IVIG沖擊治療并聯合使用糖皮質激素抗炎是首要的治療方法［21］。IVIG通過下調炎癥因子水平抑制炎癥反應，抑制機體抗體產生，減輕免疫反應，從而在川崎病及KDSS治療中發揮重要作用［22］。糖皮質激素抗炎的同時還可以穩定溶酶體膜，加強心肌收縮力，維持微循環的血流動力學的穩定，可以采用甲潑尼龍10～30 mg/（kg·d）沖擊治療，用藥1～3 d；抗休克治療應同時進行，可以在適量擴容的基礎上選擇血管活性藥物如多巴胺及多巴酚丁胺等。通過以上治療可使KDSS患兒病情得到有效控制，迅速逆轉休克以改善預后，但當血管活性藥物無法維持患兒正常血壓時，可以植入臨時起搏器［13］或通過體外膜肺氧合給予生命支持［23］。KDSS較強的炎癥反應狀態可能導致部分患兒對丙種球蛋白抵抗，進而增加冠狀動脈病變的風險，導致巨大冠狀動脈瘤的發生［6］，若IVIG首劑2 g/kg治療后36 h仍發熱（體溫＞38℃）或退熱后2～3 d再次發熱并伴有至少1項川崎病的主要臨床表現，則考慮對IVIG無反應，可以選擇第二劑IVIG治療。目前也有文獻報道對于IVIG無反應的重癥患兒采用生物制劑及血漿置換治療［24］，但有待進一步臨床驗證。在治療川崎病并糾正休克的同時，還需要同時治療二尖瓣、三尖瓣反流及收縮功能障礙和關閉不全等問題［25］。KDSS患兒很少出現昏迷，一旦炎癥得到控制、應用血管活性藥物后血壓很容易恢復正常，其他臟器的受損一般是暫時性的，及時對癥治療后可得到有效控制。

KDSS是川崎病的一種嚴重表現形式，由于早期臨床癥狀不典型，對該病的認識對于兒科臨床醫生尤為重要。對于有上述高危因素的川崎病患兒要注意加強血壓監測，早發現、早治療，以減少其嚴重危及生命的并發癥的發生。臨床上更大范圍、前瞻性、多中心的研究將有利于對該病進一步的認識。

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