抗Jo-1抗體綜合征兩例報道并文獻復習

楊潔，蘇娟，柴克霞

抗Jo-1抗體是一種抗氨基酰轉運RNA（t-RNA）合成酶抗體，抗氨基酰t-RNA合成酶抗體陽性患者與抗合成酶抗體綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS）有相似的主要臨床表現，包括間質性肺病、多關節炎、肌炎、雷諾現象、指（趾）過度硬化/鈣化等。目前，抗Jo-1抗體是常見的抗合成酶抗體之一，在多發性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）患者中陽性率為20%～30%［1］，抗Jo-1抗體陽性ASS患者中50%～100%合并有肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）［2-3］。有上述臨床表現且抗Jo-1抗體陽性者稱為抗Jo-1抗體綜合征。抗Jo-1抗體綜合征臨床少見，但由于其臨床表現多樣，容易造成漏診和誤診。本文報道了兩例抗Jo-1抗體綜合征患者的臨床診治經過，并通過文獻復習，分析抗Jo-1抗體綜合征的臨床特征、發病機制、診斷及治療進展，以期為臨床醫生對抗Jo-1抗體綜合征的診治提供幫助。

1 病例簡介

患者1，女，47歲，因“胸悶、氣促半年，咳嗽20 d”于2016-06-06收入青海大學附屬醫院風濕免疫科。患者于半年前勞累后感心慌、胸悶、氣促，活動后加重，休息后癥狀緩解，無平臥受限，未重視及治療。20 d前受涼后出現咳嗽、咳痰，白色黏痰，咳鮮紅色血痰2口，偶有血絲痰，伴雙上肢近端肌肉酸痛，無肌無力，偶有右膝關節疼痛，無腫脹畸形，無皮疹、發熱，無肢端硬化及雷諾現象。于當地其他醫院查肌酸激酶（CK）2 891 U/L（參考范圍：0～195 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）71 U/L（參考范圍：0～24 U/L），C反應蛋白（CRP）14.6 mg/L（參考范圍：0～8.0 mg/L），抗鏈球菌素“O”561 U/ml（參考范圍：0～200 U/ml），紅細胞沉降率（ESR）26 mm/h（參考范圍：0～20 mm/h），腦利鈉肽（BNP）1 620 ng/L（參考范圍：0～100 ng/L），γ-干擾素釋放試驗、痰結核抗體陰性。給予降血壓、利尿、抗感染等治療，雙上肢近端肌肉酸痛緩解，胸悶、氣促無明顯好轉。入住本院后查體：體溫36.5 ℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓150/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），口唇不紺，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及Velcro啰音，雙膝關節觸及骨擦感，四肢肌力正常，近端肌肉無壓痛。實驗室檢查：血常規、便常規、腎功能、電解質、痰真菌涂片及培養無異常；免疫相關檢查：類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽抗體、補體C3、補體C4均在參考范圍內，IgG 19.1 g/L（參考范圍：7～16 g/L）；炎性指標：CRP 14 mg/L，ESR在參考范圍內。肌酶譜：ALT 102 U/L（參考范圍：0～38 U/L），AST 123 U/L（參考范圍：0～38 U/L），乳酸脫氫酶（LDH）551 U/L（參考范圍：140～270 U/L），α-羥丁酸脫氫酶（HBDH）491 U/L（參考范圍：75～195 U/L），CK 3 014 U/L，CK-MB 76 U/L，肌紅蛋白（Myo）950 μg/L（參考范圍：0～85 μg/L）。自身抗體：抗SSA抗體+，抗Jo-1抗體+++，抗核抗體1∶100核顆粒胞質顆粒型。血氣分析（吸氧）：pH 7.4，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）36.5 mm Hg，動脈血氧分壓（PaO2）65.5 mm Hg。腫瘤相關指標：非小細胞肺癌相關抗原：4.11 μg/L，糖類抗原（CA）125 44 U/ml（參考范圍：0～35 U/ml）。胸部CT：肺間質纖維化改變并多發炎癥，以雙肺下葉為著，右肺下葉內基底段及左肺上葉下舌段、下葉各基底段支氣管擴張，并部分管腔內黏液嵌塞，肺動脈干增寬，心包少量積液，雙側后肋胸膜增厚。心臟彩超：左心室舒張功能減退，右房室瓣少量反流。胃鏡：非萎縮性胃炎。肌電圖無異常。肺功能：肺活量（VC）為55.1%，用力肺活量（FVC）為66.3%，第1秒用力呼出末容積占預計值百分比（FEV1%）為70.2%，第1秒用力呼出末容積/用力肺活量（FEV1/FVC）為102.9%，一氧化碳彌散量（DLCO）為45.6%，提示彌散功能減低。肌肉活檢病理：（肱四頭肌）橫紋肌組織溶解變性，肌纖維萎縮，肌間淋巴細胞浸潤，以CD8陽性細胞為優勢。免疫組化：CD4（-），CD8（少許細胞+），CD5（少許細胞+），CD20（-），CD3（少許細胞+）。診斷為抗Jo-1抗體綜合征、肺間質纖維化并肺部感染、支氣管擴張、高血壓3級。給予患者吸氧、乙酰半胱氨酸顆粒（海南贊邦制藥有限公司生產，生產批號：0202170701）0.2 g/次，3次/d口服，注射用還原性谷胱甘肽（重慶藥友制藥有限公司生產，生產批號：0601020）1.2 g/d靜點，治療1周，復查炎性指標正常，但肌酶仍偏高，給予潑尼松片（上海信誼藥廠有限公司生產，生產批號：160337）40 mg/d口服治療，病情穩定后出院。1月后加用復方環磷酰胺片（通化茂詳制藥有限公司生產，生產批號：A14202154583）50 mg/d口服免疫抑制劑治療，3個月后復查胸部高分辨CT（HRCT）提示ILD較前好轉。

患者2，男，43歲，因“全身多關節疼痛2個月”于2017-06-12收入青海大學附屬醫院風濕免疫科。2月前患者勞累后出現雙肩關節、肘關節、腕關節、雙手近端指間關節、雙膝關節疼痛，伴雙手近端指間關節腫脹，晨僵感，平均持續時間＜1 h/d，伴雙上肢近端肌肉酸痛、無力，無皮疹，偶有活動后氣促，無咳嗽、咳痰，自服止痛藥物效果不佳，漸出現雙下肢近端肌肉酸痛、無力，為進一步診治于本科住院。查體：體溫36.5 ℃，脈搏84次/ min，呼吸21次/min，血壓120/70 mm Hg，口唇不紺，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及Velcro啰音，雙膝關節觸及骨擦感，雙上肢、雙下肢肌力5-，四肢近端肌肉壓痛。雙肩關節、肘關節、腕關節、雙手近端指間關節、雙膝關節壓痛，雙手近端指間關節腫脹。實驗室檢查：血常規、便常規、腎功能、電解質、CRP、ESR、γ-干擾素釋放試驗無異。免疫相關檢查：補體C3：0.84 g/L，RF、抗環瓜氨酸肽抗體均陰性；自身抗體：抗Jo-1抗體+++，抗核抗體1∶320核顆粒胞質顆粒型。肌酶譜：ALT 151 U/L，AST 184 U/L，LDH 600 U/L，CK 5 118 U/L，CK-MB 79 U/L，Myo 1 258 μg/L。血氣分析（吸氧）：pH 7.4，PaCO236 mm Hg，PaO259 mm Hg。IgM 0.529 g/L。腫瘤相關指標：非小細胞肺癌相關抗原：6.46 μg/L。胸部CT：小葉間隔增厚，雙肺下葉可見蜂窩狀改變，慢性支氣管炎、肺氣腫、肺大泡；縱隔內多發淋巴結，部分腫大，肺動脈干增粗，雙側后肋胸膜增厚。心臟彩超：左心室舒張功能減退，右房室瓣少量反流。肺 功 能：VC 63.5%，FVC 76.5%，FEV1% 71.2%，FEV1/FVC 101.4%，DLCO 46.8%，提示彌散功能減低。肌電圖提示肌源性損害。肌肉活檢病理：（肱二頭肌）橫紋肌組織，肌纖維萎縮，肌間炎性細胞浸潤；免疫組化：CD20（散在細胞+），CD3（+），CD8T 細胞（+） ＞CD4T 細胞（+），CD56（-）。診斷為抗Jo-1抗體綜合征、肺間質纖維化。給予患者潑尼松片70 mg/d口服，并逐漸減量；靜點注射用環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，生產批號：170212）0.8 g/次，1次/月，治療后1周患者感關節、肌肉疼痛緩解，肌力恢復正常，復查肌酶明顯下降。3個月后患者關節、肌肉癥狀好轉，聽診肺部Velcro啰音消失，胸部CT提示ILD明顯好轉。

2 討論

抗Jo-1抗體綜合征是臨床少見的綜合征。近年來，人們發現抗氨酰t-RNA合成酶抗體陽性的多發性PM和DM患者具有相似的特征性的臨床表現，包括ILD、雷諾現象、多發性關節炎、肌炎、指（趾）過度硬化、面部毛細血管擴張、鈣化等，被稱為ASS，目前發現的抗氨酰t-RNA合成酶抗體包括抗組氨酰t-RNA合成酶（Jo-1）、蘇氨酰t-RNA合成酶（PL-7）、丙氨酰t-RNA合成酶（PL-12）、甘氨酰t-RNA合成酶（EJ）、天冬酰胺t-RNA合成酶（KS）、異亮氨酰t-RNA合成酶（OJ）等 10種抗體，但其中抗Jo-1抗體陽性率最高［4-5］，約20%～30% PM/DM患者的抗Jo-1抗體陽性，而其余抗氨酰t-RNA合成酶抗體陽性率均＜2%。故將有上述表現且抗Jo-1抗體陽性者稱為抗Jo-1抗體綜合征。本文2例患者符合診斷。該病女性患者更多，男女患病數之比為1∶2.3，目前文獻報道均在18歲以后的成年人發病［6］。

2.1 臨床表現

2.1.1 炎性肌病 1980年NISHIKAI等［7］從PM患者血清中檢測到Jo-1抗體，首次發現抗Jo-1抗體與PM/DM相關。其中60%～80%的DM患者可檢出血清抗Jo-1抗體陽性［8-9］。有研究發現抗體的滴度與疾病的嚴重程度密切相關，病情緩解抗體滴度下降，抗Jo-1抗體陽性的肌炎患者預后更差［10］。有臨床病例報道提示在抗Jo-1抗體綜合征患者中，炎性肌病相關癥狀雖很常見，但臨床表現往往輕微，常常不做為首發癥狀而被臨床醫師忽略，個別患者可無肌肉受累表現［11］。本文中2例患者雖以關節痛、肌痛起病，但肌力減退不明顯，與文獻報道一致。

2.1.2 ILD ILD是抗Jo-1抗體綜合征最突出的臨床表現，也是此病發病率和病死率增高的主要原因。抗Jo-1抗體陽性的患者40%～60%有呼吸系統的癥狀，包括干咳、氣促、呼吸困難等［12］，50%～100% 抗 Jo-1抗體綜合征合并有 ILD［2-3］。吳婷等［13］納入971例PM/DM患者，其中抗Jo-1抗體陽性者21例，發現抗Jo-1抗體陽性PM/DM患者中絕大多數（17/21，80.95%）具備典型ILD表現，其中胸部CT表現為雙肺網狀改變（17例），病灶主要集中在雙肺下葉，常常伴有磨玻璃樣、片狀致密影改變。本文1例以胸悶、氣促等肺部表現起病，而實驗室檢查提示2例患者均有明確ILD，這與文獻報道的臨床特點一致。

盡管ILD并不在炎性肌病的診斷標準中，但炎性肌病患者中合并ILD的比例確實較高，其發病率為19.9%～78.0%［14］。有文獻報道60%～80%肺組織病理學表現為非特異性間質性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）［15-16］，HRCT表現為雙肺網格影伴牽拉性支氣管擴張，以下肺為著［17］；其次為隱源性機化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）， 約 占 15%～20%，HRCT表現為肺實變影［17］；尋常型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），約占10%～15%，HRCT表現則以不規則線狀影為主，并有不同程度的蜂窩樣變，病變最常累及部分為雙肺基底部和胸膜下區域［17］；另有小部分患者表現為彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD） 及急性間質性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）［15-16］。組織學可與疾病類型（PM/DM）、病程進展（ 急性或慢性） 及自身抗體相關［18］。有研究報道抗Jo-1抗體綜合征合并ILD，除了早期可出現咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛等臨床癥狀，還有一些患者甚至可出現急性呼吸窘迫綜合征，這其中50%肺部病理改變為DAD［19］。通過HRCT表現，UIP是抗Jo-1抗體陽性PM/DM患者肺部的主要病理損傷類型；隨著病程的延長，病理上以NSIP為主的結締組織疾病患者可能進展為UIP［20］。ZAMORA等［21］通過肺病理學檢查發現，抗Jo-1抗體綜合征患者合并ILD的最多見的是機化性肺炎（OP），占26%，其次是NSIP，占23%，而UIP僅占15%，DAD為13%，其余為不能分類的ILD。肺功能檢查發現，FCV每年下降易出現在男性患者，而彌散功能障礙逐年加重的病例與HRCT/肺病理學提示的UIP密切相關，通過多變量分析發現，男性、同時合并彌散功能障礙的患者有較高的病死率。

此外，抗Jo-1抗體綜合征患者中一半以上存在抗核抗體（ANA）陽性（55%），但值得注意的是，抗SSA抗體陽性的患者合并肺間質纖維化的比例明顯高于抗SSA抗體陰性的患者，而且合并抗SSA抗體陽性的患者對于免疫抑制劑的治療反應較好［22］。

因此，在臨床工作中對于疑診為抗Jo-1抗體綜合征患者，需進一步完善HRCT、肺功能，有條件應完善肺病理學檢查，并行ANA抗體譜檢查有助于進一步的診治方案的選擇以及預后的評估。

2.1.3 關節炎 關節炎是抗Jo-1抗體綜合征的另一突出特點。一項國際多中心回顧性研究報道，64.5%的抗Jo-1抗體綜合征的患者均有關節炎表現，患者可出現單關節炎、對稱性多關節炎、非對稱性關節炎等多種臨床表現，RF以及抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體陽性率分別是31.5%、13.5%，臨床極易誤診為RA［23］，有學者甚至推測在部分RA應用抗TNF-α治療后，出現間質性肺病伴抗Jo-1抗體陽性的患者，可能病患本身就是抗Jo-1抗體綜合征，而不是治療反應［23］。同樣，在抗Jo-1抗體綜合征患者中如出現RF以及抗CCP抗體，特別注意可能出現侵蝕性關節破壞。因此建議，以關節炎為主要表現的鑒別診斷中要注意抗Jo-1抗體以及其他抗氨酰t-RNA合成酶抗體的篩查，而抗Jo-1抗體綜合征患者首診應完善RF以及抗CCP抗體檢查，以評估病情、判定預后。

2.1.4 其他 除了肌炎、ILD以及關節炎多見外，抗Jo-1抗體綜合征常見的臨床表現還包括雷諾現象，“技工手”、發熱等，消化系統受累包括消化不良以及吞咽困難也較常見［21］。有報道，雷諾現象約占早期病例的2/3［1，24］。該現象可早于炎性肌病數年出現，單獨出現雷諾現象要考慮硬皮病或非特異性結締組織病，但抗 Jo-1抗體陽性者需警惕抗Jo-1抗體綜合征［24］。

2.2 發病機制 關于該病的具體發病機制報道較少，目前公認的人類白細胞抗原（HLA）DRB1*0301、DQA1*0501、DQB1*0201基因陽性是出現為抗Jo-1抗體的高危因素，但具體機制不詳［25］。抗Jo-1抗體致病的機制近年來提出了多種假設［26］大多數認為肌肉組織是自身抗原的表達部位：一種假設認為某些原因導致Jo-1抗原發生改變，通過肌纖維膜上主要組織相容性復合體（MHC）分子提呈啟動自身免疫應答，產生直接針對肌組織的特異性抗體。另一種假設認為炎癥造成肌組織壞死或凋亡引起Jo-1抗原的轉錄后修飾，隨著細胞降解，修飾后的Jo-1抗原被吞噬，抗原提呈細胞將其呈遞給免疫系統產生抗Jo-1抗體。最近的研究認為，某些趨化活性片段是肌炎真正的自身抗原，最初的始動抗原是來自免疫系統而不是肌肉組織，因此肌炎表現為一種全身多器官受累的疾病，而不僅僅是肌肉病變。因此，抗Jo-1抗體綜合征的臨床表現各異。有研究報道在抗Jo-1抗體陽性的肌炎患者的肺活檢組織中發現肺泡隔有免疫球蛋白和補體的沉積，推測抗Jo-1抗體參與肺部免疫復合物的形成，觸發巨噬細胞活化，釋放趨化因子，募集中性粒細胞和淋巴細胞，造成肺損傷［1，27］。

2.3 診斷 抗Jo-1抗體綜合征的初診誤診率較高，患者1就診前半年存在呼吸道癥狀，其他癥狀不典型，未予重視及治療，此次發病于外院僅查胸部CT提示有肺間質性改變，但未查自身抗體而漏診。1例患者關節癥狀表現明顯，易誤診為類風濕關節炎，因此，對于發現原因不明的間質性肺病及以關節疼痛為首發癥狀且RF、抗CCP抗體陰性時，應重視詢問病史、詳細體格檢查及自身抗體、肌酶譜測定等協助診斷。

2.4 治療 抗Jo-1抗體綜合征尚無標準治療方案，但多主張早期應用激素聯合免疫抑制劑治療，臨床上多根據患者的癥狀、肺組織類型、肺活檢結果確定單藥／聯合用藥以及初始治療劑量、療程等［28］。本文2例患者雖未行肺組織活檢明確病理類型，但均接受糖皮質激素聯合環磷酰胺治療，均有一定效果。由于激素和免疫抑制劑的應用易造成繼發性感染，故應注意預防感染等不良反應，定期監測。目前已有文獻報道免疫球蛋白、利妥昔單抗及T淋巴細胞的外周血自體干細胞移植等方法用于難治性抗Jo-1抗體綜合征，均有較好的療效［4，29］。臨床醫生應提高對該病的認識，以減少漏診、誤診，以改善患者預后。

作者貢獻：楊潔進行研究的實施與可行性分析，數據收集、整理，結果的分析與解釋，撰寫論文；楊潔、蘇娟、柴克霞進行文章的構思與設計；蘇娟進行論文的中、英文修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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