缺血后適應(yīng)在急性心肌梗死介入治療中的研究進(jìn)展

姚自鵬 王 琳 宗 政 趙學(xué)忠

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管疾病診療中心，吉林 長春 130021)

心血管疾病在許多國家成為第一位致死原因，其中急性心肌梗死(AMI)是目前致死率及致殘率最高的疾病之一。對(duì)于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的治療，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)指南推薦首選急診直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療〔1〕。然而，AMI患者在接受介入治療時(shí)，都會(huì)出現(xiàn)心肌缺血-再灌注損傷(MIRI)，特別是再灌注心律失常，且這些患者AMI后心力衰竭及死亡的主要原因與MIRI有著密不可分的關(guān)系〔2〕。缺血后適應(yīng)(IPostC)在改善冠脈血流、保護(hù)冠脈微血管、減少心肌細(xì)胞凋亡、縮小心肌梗死面積等方面有著重要作用，同時(shí)由于IPostC在現(xiàn)實(shí)中便于臨床操作，從而在改善MIRI方面有了一個(gè)新的治療策略。

1 心肌IPostC概念

最早由Zhao等〔3〕提出了IPostC的概念，即心肌再灌注后通過外界干預(yù)立刻給予多次短暫心肌缺血與再灌注，以此減輕心肌對(duì)再灌注的損傷，從而減少梗死面積并改善心功能。隨后，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)〔4～7〕，證實(shí)了IPostC保護(hù)心肌及改善心功能的作用。

大量研究表明〔8～10〕,缺血心肌的血流得到再灌注后,可導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞聚集、血管內(nèi)皮受損、細(xì)胞代謝功能障礙、心肌細(xì)胞頓抑及凋亡、各種心律失常等情況。特別是，隨著急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的普及，雖然心肌的血供得以恢復(fù),但是冠脈血流的再灌注可能會(huì)導(dǎo)致缺血心肌的損傷進(jìn)一步加重。

IPostC不僅能改善冠脈血流及減輕再灌注損傷，而且臨床可操作性強(qiáng)而引起國內(nèi)外廣泛關(guān)注。

2 IPostC相關(guān)作用機(jī)制

IPostC是一系列通道受體及各種因子相互作用的結(jié)果，也是一種心肌細(xì)胞對(duì)損傷的保護(hù)調(diào)節(jié)機(jī)制，其最終作用于線粒體ATP敏感性鉀通道(mK+ATP)和線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔道(mPTP)，同時(shí)與心肌保護(hù)作用的其他機(jī)制緊密聯(lián)系在一起，相互滲透、相互作用。

2.1腺苷 腺苷是一種遍布人體細(xì)胞的內(nèi)源性核苷，可直接進(jìn)入心肌細(xì)胞，經(jīng)磷酸化生成腺苷酸，參與心肌細(xì)胞能量代謝，是缺血再灌注心臟保護(hù)中最重要的內(nèi)源性物質(zhì)。Kin等〔4〕研究表明對(duì)離體小鼠心臟進(jìn)行IPostC處理后，可延遲內(nèi)源性腺苷的清除，從而使冠狀動(dòng)脈內(nèi)保持較高的腺苷濃度，而高濃度腺苷可通過腺苷敏感的G蛋白耦聯(lián)受體(A2a和A3亞型)起到心肌保護(hù)作用。Ke等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)使用適當(dāng)治療劑量的腺苷可以削弱MIRI，表明了腺苷的保護(hù)作用，進(jìn)一步研究考慮可能是由于腺苷的作用降低了核因子(NF)-κB的活性，并且同時(shí)降低了炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達(dá)。另外，還有研究表明腺苷具有抑制氧化劑的產(chǎn)生及細(xì)胞因子的釋放、保護(hù)冠脈內(nèi)皮細(xì)胞、抑制中性粒細(xì)胞聚集的作用，進(jìn)一步表明腺苷在心肌IPostC中的重要作用〔11〕。

2.2中性粒細(xì)胞 心肌缺血再灌注時(shí)，大量的中性粒細(xì)胞被激活，釋放各種自由基、蛋白酶、彈性蛋白酶和膠原酶等物質(zhì)，這些物質(zhì)可破壞內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生大量超氧陰離子及細(xì)胞間黏附分子并釋放炎性介質(zhì)，可導(dǎo)致白細(xì)胞激活和黏附，從而引起MIRI〔12〕。另外，Schwartz等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞聚集引起毛細(xì)血管阻塞可能是無復(fù)流的主要原因。不少研究表明〔7，11，12〕，IPostC可通過一些途徑抑制中性粒細(xì)胞激活及聚集，降低細(xì)胞因子的表達(dá)及氧化自由基的產(chǎn)生，從而減輕MIRI。

2.3氧自由基 氧自由基是細(xì)胞呼吸產(chǎn)能過程中的副產(chǎn)物，由于這類物質(zhì)非常活躍，可引起內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞一系列的破壞性連鎖反應(yīng)。大量研究證明〔11，14，15〕，IPostC可以減少再灌注早期氧自由基的生成和增強(qiáng)抗氧化防御系統(tǒng)的清除能力。Bolli等〔16〕一項(xiàng)研究表明，在血液回流的最初幾分鐘內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)氧化自由基，如超氧陰離子、羥基自由基和過氧亞硝酸鹽等，在再灌注損傷的發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。

2.4蛋白激酶激活 缺血再灌注損傷受復(fù)雜信號(hào)通路調(diào)控，涉及多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，在多層次、多環(huán)節(jié)相互作用，包括〔G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)/病程相關(guān)基因非表達(dá)子(NPR)-蛋白激酶B(AKT)-一氧化氮合酶(eNOS)-蛋白激酶G(PKG)〕途徑、再灌注損傷搶救激酶(RISK)途徑、〔GP130-酪氨酸激酶(JAK)-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子(STAT)〕途徑等，各種蛋白激酶激活后引起一系列反應(yīng)。當(dāng)G蛋白耦聯(lián)受體由腺苷激活后,PKC直接激活(只有通過腺苷)或PI3K-Akt激活下游內(nèi)皮細(xì)胞生成NO，進(jìn)一步激活PKG，引起線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)開放，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡〔17〕。Tian等〔18〕研究表明IPostC可以通過JAK2-STAT3-Bcl-2通路在長期再灌注過程中減少心肌細(xì)胞凋亡。作為JAK2信號(hào)的下游目標(biāo)，IPostC發(fā)揮保護(hù)作用時(shí)可能需要激活PI3K-AKT通路。此外，Hausentoy等〔19〕研究表明，在再灌注損傷時(shí)AKT和ERKI-2生存激酶途徑被激活，對(duì)IPostC也是個(gè)重大發(fā)現(xiàn)。由于再灌注損傷機(jī)制的復(fù)雜性及各種途徑等相關(guān)聯(lián)，故其具體機(jī)制未能明確，需進(jìn)一步研究。

2.5mK+ATP mK+ATP對(duì)K+具有高度選擇通透性，受ATP濃度及G蛋白調(diào)節(jié)，MIRI時(shí)，該通道關(guān)閉，K+內(nèi)流減少，Ca2+內(nèi)流增加，線粒體收縮，呼吸功能受損，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。Yang等〔20〕研究表明，通過利用非選擇性K+ATP通道阻滯劑，可消除IPostC減少梗死面積的作用，同時(shí)，選擇性阻滯線粒體K+ATP通道激活也使IPostC減少心肌梗死面積的作用消失,故推測K+ATP開放可能是心肌細(xì)胞凋亡終末效應(yīng)機(jī)制之一。

2.6mPTP mPTP是一種多蛋白復(fù)合體，正常時(shí)處于關(guān)閉狀態(tài)，但在缺血-再灌注過程中可引起線粒體基質(zhì)Ca2+超載，從而使mPTP開放，導(dǎo)致線粒體基質(zhì)水腫，促細(xì)胞凋亡因子等釋放，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。并且研究發(fā)現(xiàn)mPTP開放可能與細(xì)胞壞死及凋亡有關(guān)，因此抑制mPTP的開放有保護(hù)心肌的作用〔10〕。Argaud等〔21〕發(fā)現(xiàn)IPostC可抑制mPTP孔開放，這可能與NO的增加及抑制mPTP開放進(jìn)而減少氧化劑及細(xì)胞內(nèi)、線粒體內(nèi)Ca2+超載有關(guān)，從而對(duì)心肌具有保護(hù)作用。

3 IPostC臨床應(yīng)用進(jìn)展

各種IPostC處理手段的安全性及可操作性已得到證實(shí)，逐漸開始從基礎(chǔ)研究走向臨床應(yīng)用。IPostC在改善冠脈血流、保護(hù)冠脈微血管、減少心肌細(xì)胞凋亡、縮小心肌梗死面積等方面有著重要作用。

3.1IPostC的心肌保護(hù)作用

3.1.1IPostC處理后能使ST段回落率明顯，冠狀動(dòng)脈血流得到有效恢復(fù)，使缺血心肌得到充足再灌注 2005年，Laskey等〔22〕首先報(bào)道了在介入手術(shù)時(shí)，實(shí)驗(yàn)組給予3～5 min IPostC處理(球囊充氣/放氣90/90 s反復(fù)2次)的患者，相比對(duì)照組患者，其ST段抬高的幅度減低。而且，經(jīng)過IPostC處理的心臟冠脈血運(yùn)得到明顯改善。另外，Wang等〔23〕報(bào)道433例STEMI患者，在初期的PCI時(shí)經(jīng)過3次以上低壓球囊IPostC處理的患者中，肌酸激酶(CK)釋放峰明顯提前，ST段回落率增高，左室射血分?jǐn)?shù)得到改善。

3.1.2IPostC處理能減少心肌梗死面積，保護(hù)冠脈微血管 Yang等〔24〕報(bào)道，IPostC組經(jīng)過3次30/30 s循環(huán)處理后可以減少CK曲線下面積，表明IPostC能減少心肌梗死面積。更值得注意的是在術(shù)后7 d，所有患者行單圖像發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)檢查，通過計(jì)算心肌梗死面積占左室百分比發(fā)現(xiàn)，IPostC組比對(duì)照組少27%，表示后適應(yīng)確實(shí)能減少心肌梗死面積。Mewton等〔25〕一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示，對(duì)接受行IPostC處理(4個(gè)循環(huán)的60 s/60 s球囊充氣/放氣)的AMI患者，術(shù)后通過心臟增強(qiáng)磁共振成像評(píng)估微血管阻塞(MVO)范圍，發(fā)現(xiàn)IPostC組微血管阻塞范圍大大降低了，而且評(píng)估梗死的大小比對(duì)照組平均降低了38%。

3.1.3IPostC處理在減少心肌梗死面積，改善心功能方面優(yōu)于常規(guī)PCI，且不增加不良事件

Staat等〔26〕隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，通過IPostC組(60 s/60 s缺血/再灌注)與對(duì)照組(常規(guī)PCI)對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)IPostC組再灌注72 h內(nèi)血漿CK含量顯著降低，并且與時(shí)間軸對(duì)應(yīng)的CK釋放曲線面積減小36%，同時(shí)ST段抬高回落率明顯增加；微血管開放的Blush分級(jí)IPostC組優(yōu)于對(duì)照組；術(shù)后72 h IPostC組無冠脈夾層、支架受損及急性再梗死等不良事件的發(fā)生。Gao等〔27〕一項(xiàng)薈萃分析表明，對(duì)STEMI患者進(jìn)行IPostC處理后再常規(guī)PCI，在減少急性心肌損傷、心肌梗死面積和左心室功能方面優(yōu)于常規(guī)PCI，特別是在PCI直接支架治療的患者中更加明顯。

3.2IPostC的影響因素 短暫缺血-再灌注的周期長短是影響后適應(yīng)心臟保護(hù)作用的重要因素之一。研究認(rèn)為，每次IPostC持續(xù)周期長短與種屬及個(gè)體差異有關(guān)，小型動(dòng)物的周期較短(鼠類15 s)，較大型動(dòng)物(狗和家兔30 s)和人(60 s)周期偏長〔28〕。Zhao等〔29〕研究顯示，60 s IPostC方案明顯優(yōu)于30 s IPostC方案，且IPostC組比常規(guī)PCI組抑制心肌細(xì)胞凋亡和減少急性心肌梗死再灌注損傷的效果要好，減少了sFas和sFasL血漿濃度升高(sFas和sFasL被認(rèn)為是對(duì)缺血-再灌注損傷生理反應(yīng)的有價(jià)值的生物標(biāo)志物)，并顯著降低cTnI水平。此外，球囊放置的部位也是IPostC影響因素之一。選擇在病變部位的上游進(jìn)行低壓擴(kuò)張(4～6 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓)是較好的選擇。Freixa 等〔30〕認(rèn)為IPostC處理不能減少心肌梗死面積及改善心肌功能，并且可能存在潛在的有害影響，原因在于IPostC處理是在病變部位進(jìn)行相關(guān)操作，這有可能加重血栓漂移，引起微血管栓塞，導(dǎo)致心肌灌注不良。

3.3IPostC的爭議 最令人擔(dān)心的問題是在IPostC處理時(shí)由于氣囊重復(fù)放氣、充氣可能會(huì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞，且冠脈內(nèi)斑塊碎屑或血栓可能再脫落形成栓子，這都會(huì)造成不良事件。然而，Laskey等〔22〕通過對(duì)心肌灌注及微循環(huán)功能的檢測，從術(shù)后的血管造影結(jié)果來看，并沒有發(fā)現(xiàn)任何異常及臨床并發(fā)癥。同時(shí)，Hu等〔31〕一項(xiàng)薈萃分析表明，與常規(guī)PCI的STEMI患者相比，使用IPostC處理的患者心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但非致命的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加，而對(duì)其他風(fēng)險(xiǎn)，包括死亡、支架血栓、心絞痛及主要心血管事件(MACE)在隨訪時(shí)的效果是中性的。

然而，Kim 等〔32〕一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)的PCI相比，IPostC組(4個(gè)循環(huán)的60 s/60 s球囊充氣/放氣)的STEMI患者，通過心臟磁共振結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)沒有改善心肌的存活，也沒有減少梗死灶的大小，其結(jié)果提示IPostC對(duì)在目前的標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)中行PCI的STEMI患者沒有心臟保護(hù)作用。此外，Limalanathan等〔33〕研究發(fā)現(xiàn)，在STEMI患者中應(yīng)用IPostC處理不會(huì)改善左室功能的早期恢復(fù)。

4 IPostC的展望

如上所述，基于目前基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)，IPostC可減輕MIRI，為AMI患者的再灌注治療提供了一條新方法，但其有效性及安全性尚需要大規(guī)模臨床研究及長期的隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證。但相信未來，IPostC也許可以作為一項(xiàng)常規(guī)的治療手段應(yīng)用于冠脈介入治療中，將使越來越多的病人獲益。