腎素-血管緊張素系統在急慢性腎損傷發病機制中作用的研究進展

金玉杰，劉圣君，趙自剛

腎素-血管緊張素系統（RAS）在維持血壓、水電解質平衡等生理過程中發揮著重要作用，RAS失衡是一些疾病發生、發展的主要機制。近年來，研究人員發現了一種與血管緊張素轉化酶（ACE）同源的新的羧肽酶ACE2，該酶能將血管緊張素（Ang）Ⅱ轉化為對機體有保護作用的Ang (1-7)［1］。ACE2和Ang (1-7)等的發現為基礎研究、新藥研發和新治療方法研究等提供了新的思路。腎臟是人體重要的內臟器官之一，腎臟的生理功能主要是排泄代謝產物及調節水、電解質和酸堿平衡，維持機體內環境穩定。當腎臟發生器質性損害時，腎臟會部分或完全喪失正常的生理功能。腎組織含有RAS的所有成分，RAS成分變化在腎臟疾病的發生、發展中發揮著重要作用。血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）已廣泛應用于臨床，尤其是用于治療腎臟病。本文對腎組織RAS的組成及其在急慢性腎損傷發病機制中的作用進行綜述，以總結當前研究進展。

1 腎組織的RAS成分

1.1 血管緊張素原（AGT） AGT是合成Ang Ⅰ、AngⅡ的底物，其主要產生部位為肝臟，腎臟也可產生，腎臟產生AGT的主要部位在腎髓質。鈉離子濃度變化能調節AGT mRNA在腎臟的表達，具體表現為低鈉增加其表達，高鈉則相反。在高血壓、1型和2型糖尿病患者中，尿AGT水平較對照組明顯升高。因此，尿AGT可較好反映腎臟RAS狀態，可能是腎臟早期損傷的生物學標志物［2-3］。

1.2 ACE ACE是RAS重要的組成成分。在腎臟內，ACE主要表達在近端小管表皮細胞膜表面及基底膜，特別是在腎小管刷狀緣處，此外，ACE在血管表皮細胞膜表面也有表達。ACE能催化Ang Ⅰ脫去兩個氨基酸形成Ang Ⅱ。在腎臟，Ang Ⅱ主要通過作用于Ang Ⅱ 1型受體（AT1R）發揮促進水鈉重吸收、減少尿鈉排泄、升高血壓、促進炎癥等病理生理作用［4］。

1.3 Ang Ⅱ Ang Ⅱ是RAS重要的組成成分，在調節水電解質代謝、血壓等方面發揮著重要作用。目前已有共識，腎組織中Ang Ⅱ水平高于血漿［5-6］，說明腎臟內的Ang Ⅱ可能來源于腎臟合成或逆濃度梯度從腎外攝取。VAN KATS等［7］將125I-Ang Ⅰ向豬循環系統灌注，豬腎臟組織內未檢測到125I-Ang Ⅰ，但腎臟內的Ang Ⅱ明顯升高，而125I-Ang Ⅱ僅占15%，說明腎臟Ang Ⅱ合成主要是利用腎組織內的Ang Ⅰ為底物，血漿Ang Ⅰ在腎外轉化成Ang Ⅱ后，再被腎臟從循環中攝取。可見，腎臟中Ang Ⅱ的來源途徑有腎臟本身產生及腎臟從循環中攝取，且前者為主要來源。SCHALEKAMP等［8］發現，血管平滑肌細胞表面的AT1R是由組織液中的Ang Ⅱ激活，而AT2R由血漿Ang Ⅱ激活，且AT2R激活的閾值（能使受體激活的最小Ang Ⅱ濃度）較AT1R高。當Ang Ⅱ濃度過高時，AT1R大量激活使血管劇烈收縮，引起組織器官灌注不足，當Ang Ⅱ濃度達到AT2R閾值后，AT2R也激活，對血管平滑肌發揮舒張作用，緩解組織器官缺血，可能是組織器官自身的保護機制。此外，高鹽飲食可提高AT1R表達［9］。Ang Ⅱ可通過AT1R和AT2R激活核因子（NF）-κB信號通路、提高促炎遞質單核細胞趨化因子1（MCP-1）、正常T細胞表達分泌的活性調節蛋白（RANTES）的基因表達，促進單核細胞聚集、促炎因子表達，加重腎小球及腎小管損傷，導致腎功能異常［10］。

1.4 ACE2 ACE2是繼經典RAS后最新發現的與ACE同源的羧肽酶，能將Ang Ⅱ水解為Ang (1-7)，Ang (1-7)作用于Mas相關G蛋白耦聯受體（MasR），具有拮抗AngⅡ的作用［11］。ACE2在體內有兩種存在形式，一種存在于細胞膜上，另一種以可溶性蛋白的形式存在于血漿和組織內。ACE2在腎臟內的表達高于心臟、肺等臟器［12］，主要表達在近端小管的刷狀緣［13］。在糖尿病腎病大鼠模型中，腎臟近端小管ACE2表達增加，同時ACE表達也增加，但ACE2相對于ACE增加較少，ACE/ACE2平衡失調，最終導致腎損傷［14］；提高ACE2表達，可減輕腎損傷［15］。其機制與激活超氧化物歧化酶（SOD）和抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）氧化酶，減輕氧化應激有關［16］。可見，增加ACE2表達對機體是有利的，因此，闡明調節ACE2表達的機制將對腎臟病的治療產生重大影響。ALI等［17］發現，長時間給予肥胖大鼠AT2R激動劑CGP42112A后，增加了ACE2表達，同時減弱了AT1R的作用。有研究發現，給予AT1R拮抗劑替米沙坦可增加腎臟小血管ACE2表達。ACE2表達增加后，一方面可增加Ang (1-7)的生成，另一方面也可增加Ang Ⅱ水解［18］。CHERNEY等［19］通過對1型糖尿病患者尿ACE2等蛋白的研究發現，尿ACE2在腎臟發生病變之前即已開始升高，或許，ACE2也可以作為一種潛在的反映腎臟功能或腎損傷的早期生物學標志物。

RAS有ACE-Ang Ⅱ-AT1R軸和ACE2-Ang (1-7)-MasR軸，該兩條軸可影響Ang Ⅱ的水平，ACE水解AngⅠ為Ang Ⅱ，ACE2水解Ang Ⅱ為Ang (1-7)，而Ang Ⅱ與Ang (1-7)的作用完全相反。因此，研究腎組織ACE與ACE2或Ang Ⅱ與Ang(1-7)的動態平衡及其規律，可了解腎損傷的部分機制，從而指導臨床腎損傷的預防和治療。

2 RAS在慢性腎損傷發病機制中的作用

腎臟RAS異常激活后，腎臟局部增加的Ang Ⅱ可通過多種機制引起腎損傷［20］。Ang Ⅱ主要通過轉化生長因子（TGF）-β1及活性氧族（ROS）等物質發揮促炎癥、促纖維化的作用［21］。Ang Ⅱ可激活腎小管上皮細胞膜上的一種抑制性G蛋白，該蛋白的激活導致細胞內環磷酸腺苷（cAMP）減少，從而減弱了對Na+-H+交換體的抑制，進而增加了Na+的吸收，導致機體體液量增加，同時Ang Ⅱ也可促進腎上腺皮質分泌醛固酮，增加水、鈉重吸收，二者均導致機體高血容量，從而增加了腎臟的血流量，使腎臟處于高濾過狀態；Ang Ⅱ還可作用于入球小動脈和出球小動脈，使上述動脈均發生收縮，由于出球小動脈管徑較入球小動脈細，其收縮對腎小球毛細血管網內的血流動力學影響更大，導致腎小球毛細血管內壓力增高，進而損傷腎小球毛細血管內皮細胞。系膜細胞在腎小球纖維化過程中具有重要作用，Ang Ⅱ可刺激系膜細胞分泌TGF-β和血管內皮生長因子，促進腎小球系膜細胞合成基質增加和系膜區沉積，系膜區擴大。Ang Ⅱ還可直接作用或通過刺激AT1R作用于足細胞，使細胞鈣池內的Ca2+釋放到胞質中，引起足細胞的損傷。Ang Ⅱ與腎臟組織炎癥及纖維化有關，作用于AT1R后，激活NF-κB及活化蛋白轉錄因子1（AP-1）等轉錄因子，調節MCP-1和TGF-β等促炎癥、促纖維化因子的合成，引起腎臟組織的炎癥及纖維化［22］。Ang Ⅱ還可激活NADPH氧化酶Nox4，促進超氧化物的合成［23］。另外，腎臟病導致的高血壓，可使ACE/ACE2升高［24］。上述機制均可加重腎損傷，若不及時糾正，會出現進行性的腎臟功能下降。

相較于Ang Ⅱ對腎臟的不利影響，ACE2及Ang (1-7)的發現為治療腎臟病提供了新的角度。正常情況下，ACE-AngⅡ-AT1R軸與ACE2-Ang (1-7)-MasR軸的功能相互平衡，若平衡被打破，腎臟的組織學形態和功能出現改變。ACE2對維持腎臟正常組織學形態及功能具有重要意義，OUDIT等［25］發現，ACE2突變的小鼠腎臟腎小球系膜區膠原纖維堆積，尿蛋白排泄增加，腎小球纖維化，利用AngⅡ受體抑制劑厄貝沙坦可阻止上述變化的進展，說明Ang Ⅱ在腎損傷中具有重要作用。WONG等［15］發現，與ACE2基因表達的糖尿病腎病小鼠比較，ACE2基因不表達的糖尿病腎病小鼠腎小球血管基底膜變薄，系膜區基質堆積增加，尿蛋白排泄明顯增加，腎損傷更為嚴重。對糖尿病腎病小鼠應用選擇性ACE2抑制劑MLN-4760后，ACE表達增加，腎損傷更為嚴重［26］，表明ACE2可延緩或改善糖尿病腎病的進展速度。在糖尿病腎病早期，腎臟ACE2 mRNA和蛋白表達增加［27］，然而在晚期糖尿病大鼠模型中，腎臟ACE2 mRNA和蛋白表達減少［28］，這也許可以說明在糖尿病腎病早期，ACE2對腎臟具有保護作用，而在晚期，這種保護作用由于損傷的持續存在而減弱或相對減弱。ACE2對腎臟的保護作用主要是通過Ang (1-7)作用于MasR發揮，MasR被激活后，可以增加一氧化氮（NO）和前列腺素的合成，發揮拮抗Ang Ⅱ的作用。應用Ang (1-7)治療糖尿病腎病大鼠后，可減輕系膜區的擴大，減輕炎癥、纖維化及氧化應激，且Ang (1-7)治療效果較AngR抑制劑效果更好［29-30］。另外，Ang (1-7)還可調節ACE2和MasR的表達，使其表達趨于正常［31］。由此，RAS也可以通過反饋機制，調節各物質間的表達，進而影響腎臟功能。

綜上，RAS在多種原因導致的慢性腎病進展中發揮重要作用，目前臨床上主要應用ACEI或AT1R阻滯劑來控制患者尿蛋白排泄和血壓，從而延緩慢性腎損傷的惡化。基礎實驗證實，ACE2、Ang (1-7)及MasR對腎臟具有保護作用，這對今后腎臟病治療具有新的啟示和指導意義。

3 RAS在休克后急性腎損傷中的作用

創傷、手術出血等是引起低血容量休克的常見原因，當失血量超過機體的代償能力后會出現低血容量性休克，即失血性休克，主要表現為有效循環血量減少，組織細胞缺血、缺氧及微循環障礙。在休克早期，交感神經興奮，引起全身大小動脈收縮，以保證心臟、腦等重要器官的血液供應，腎動脈的收縮導致腎臟灌注不足。腎臟皮質較髓質對缺血、缺氧的耐受性更好，如果缺血狀況持續得不到改善，腎髓質會出現缺血、壞死，引起急性腎損傷。除此之外，革蘭陰性菌細胞壁的主要成分脂多糖等引起的內毒素休克和嚴重感染引起的膿毒癥等，也可導致急性腎損傷。

機體在低血容量狀態下，除交感神經-腎上腺髓質軸被激活，RAS也被激活，導致Ang Ⅱ合成增加，Ang Ⅱ作為重要的血管收縮物質，對內臟器官發生缺血性損傷有重要作用。此外，Ang Ⅱ可通過AT1R和AT2R激活NF-κB及AP-1等轉錄因子，調節MCP-1和TGF-β等促炎癥、促纖維化因子的合成，引起腎損傷。文獻報道，小鼠失血性休克后6 h，腎組織ACE mRNA、AT1R mRNA表達較假手術組明顯增高，Ang Ⅱ水平也明顯增高；而對腎臟具有保護作用的ACE2、MasR表達下降，腎臟內Ang (1-7)水平也降低［32］，說明ACE/ACE2失衡，是導致腎臟Ang Ⅱ增加的原因之一，即ACE/ACE2失衡參與了腎損傷過程。類似的結果也表現在肢體缺血再灌注引起的腎損傷小鼠模型上［33］。但是，對于ACE及ACE2在失血性休克中的動態變化尚未見報道，循環系統RAS與腎臟局部RAS相互調節機制尚不明確，值得進一步探索。近年來研究發現，失血性休克后的腸淋巴液回流參與遠隔器官的損傷，腸系膜淋巴液引流通過調節RAS各組分之間的表達，減輕了失血性休克后的腎損傷［32］。腸淋巴液調節RAS各組分表達的機制，有待進一步觀察，也為治療急性腎損傷提供了新的方向。

綜上所述，無論是循環系統內的RAS，或腎臟局部的RAS，均參與了腎損傷的進程，且在腎損傷的早期即已出現變化，因此，RAS的成分既可作為評估腎損傷程度的指標，也可作為治療腎損傷的干預靶點。腎臟內ACE和ACE2或AngⅡ和Ang (1-7)的平衡在腎損傷中發揮了重要的作用，其核心就是Ang Ⅱ與Ang (1-7)的相互變化，Ang Ⅱ表達增加，腎損傷進一步加重，Ang (1-7)表達增加，腎損傷減輕。腸系膜淋巴液引流可調節ACE/ACE2平衡，從而影響Ang Ⅱ和Ang (1-7)的表達，但具體機制尚需進一步研究。

志謝：感謝河北北方學院牛春雨教授在論文修改過程中的指導！

本文文獻檢索策略：

以“Renin-angiotensin system”AND“Kidney injury”為檢索式檢索PubMed數據庫，“腎素血管緊張素系統”和（“腎臟病”或“急性腎損傷”）為檢索式檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺，同時輔以文獻追溯的方式進行檢索，檢索時間截至2017年1月。納入標準：針對腎素-血管緊張素系統與急慢性腎損傷的相關研究、綜述；排除重復發表、質量較差的文獻。

作者貢獻：金玉杰進行文獻/資料整理，撰寫論文；劉圣君、趙自剛進行文章的可行性分析、文獻/資料收集；金玉杰、趙自剛進行論文的修訂；趙自剛進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，并監督管理。本文無利益沖突。

［1］BURRELL L M，JOHNSTON C I，TIKELLIS C，et al.ACE2，a new regulator of the renin-angiotensin system［J］.Trends Endocrinol Metab，2004，15（4）：166-169.DOI：10.1016/j.tem.2004.03.001.

［2］SOLTYSIAK J，SKOWRONSKA B，FICHNA P，et al.Urinary angiotensinogen and urinary sodium are associated with blood pressure in normal buminuric children with diabetes［J］.Pediatr Nephrol，2014，29（12）：2373-2378.DOI：10.1007/s00467-014-2861-0.

［3］MICHEL F S，NORTON G R，MASEKO M J，et al.Urinary angiotensinogen excretion is associated with blood pressure independent of the circulating renin-angiotensin system in a group of african ancestry［J］.Hypertension，2014，64（1）：149-156.DOI：10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03336.

［4］HARRISON-BERNARD L M.The renal renin-angiotensin system［J］.Adv Physiol Educ，2009，33（4）：270-274.DOI：10.1152/advan.00049.2009.

［5］NISHIYAMA A，SETH D M，NAVAR L G.Renal interstitial fluid concentrations of angiotensinsⅠ and Ⅱ in anesthetized rats［J］.Hypertension，2002，39（1）：129-134.DOI：10.1161/hy0102.100536.

［6］ZHUO J L，FERRAR F M，ZHENG Y，et al.New frontiers in the intrarenal renin-Angiotensin system：a critical review of classical and new paradigms［J］.Front Endocrinol （Lausanne），2013，4：166.DOI∶10.3389/fendo.2013.00166.

［7］VAN KATS J P，SCHALEKAMP M A，VERDOUW P D，et al.Intrarenal angiotensin Ⅱ：interstitial and cellular levels and site of production［J］.Kidney Int，2001，60（6）：2311-2317.DOI：10.1046/j.1523-1755.2001.00049.x.

［8］SCHALEKAMP M A，DANSER A H.How does the angiotensin Ⅱtype 1 receptor 'trump' the type 2 receptor in blood pressure control?［J］.J Hypertens，2013，31（4）：705-712.DOI：10.1097/HJH.0b013e32835d6d11.

［9］POKKUNURI I，CHUGH G，RIZVI I，et al.Age-related hypertension and salt sensitivity are associated with unique corticomedullary distribution of D1R，AT1R，and NADPH-oxidase in FBN rats［J］.Clin Exp Hypertens，2015，37（1）：1-7.DOI：10.3109/10641963.2014.977489.

［10］MEZZANO S，AROS C，DROGUETT A，et al.NF-kappaB activation and overexpression of regulated genes in human diabetic nephropathy［J］.Nephrol Dial Transplant，2004，19（10）：2505-2512.DOI：10.1093/ndt/gfh207.

［11］WARNER F J，LEW R A，SMITH A I，et al.Angiotensinconverting enzyme 2 （ACE2），but not ACE，is preferentially localized to the apical surface of polarized kidney cells［J］.J Biol Chem，2005，280（47）：39353-39362.DOI∶10.1074/jbc.M508914200.

［12］MENDOZA-TORRES E，OYARZUN A，MONDACA-RUFF D，et al.ACE2 and vasoactive peptides：novel players in cardiovascular/renal remodeling and hypertension［J］.Ther Adv Cardiovasc Dis，2015，9（4）：217-237.DOI∶10.1177/1753944715597623.

［13］POHI M，KAMINSKI H，CASTROP H，et al.Intrarenal renin angiotensin system revisited：role of megalin-dependent endocytosis along the proximal nephron［J］.J Biol Chem，2010，285（53）：41935-41946.DOI∶10.1074/jbc.M110.150284.

［14］MA C，XIN H，JIANG X Y，et al.Relationship between renal injury and the antagonistic roles of angiotensin-converting enzyme（ACE） and ACE2［J］.Genet Mol Res，2014，13（2）：2333-2342.DOI∶10.4238/2014.April.3.5.

［15］WONG D W，OUDIT G Y，REICH H，et al.Loss of angiotensinconverting enzyme-2 （Ace2） accelerates diabetic kidney injury［J］.Am J Pathol，2007，171（2）：438-451.DOI：10.2353/ajpath.2007.060977.

［16］BINDOM S M，LAZARTIGUES E.The sweeter side of ACE2：physiological evidence for a role in diabetes［J］.Mol Cell Endocrinol，2009，302（2）：193-202.DOI：10.1016/j.mce.2008.09.020.

［17］ALI Q，WU Y，HUSSAIN T.Chronic AT2 receptor activation increases renal ACE2 activity，attenuates AT1 receptor function and blood pressure in obese Zucker rats［J］.Kidney Int，2013，84（5）：931-939.DOI：10.1038/ki.2013.193.

［18］SOLER M J，YE M，WYSOCKI J，et al.Localization of ACE2 in the renal vasculature：amplification by angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockade using telmisartan［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2009，296（2）：F398-405.DOI：10.1152/ajprenal.90488.2008.

［19］CHERNEY D Z，XIAO F，ZIMPELMANN J，et al.Urinary ACE2 in healthy adults and patients with uncomplicated type 1 diabetes［J］.Can J Physiol Pharmacol，2014，92（8）：703-706.DOI：10.1139/cjpp-2014-0065.

［20］YACOUB R，CAMPBELL K N.Inhibition of RAS in diabetic nephropathy［J］.Int J Nephrol Renovasc Dis，2015，8：29-40.DOI：10.2147/IJNRD.S37893.

［21］MACCONI D，REMUZZI G，BENIGNI A.Key fibrogenic mediators：old players.Renin-angiotensin system［J］.Kidney Int Suppl （2011），2014，4（1）：58-64.DOI：10.1038/kisup.2014.11.

［22］MEZZANO S A，RUIZ-ORTEGA M，EGIDO J.Angiotensin Ⅱand renal fibrosis［J］.Hypertension，2001，38（3 Pt 2）：635-638.DOI：10.1161/hy09t1.094234.

［23］GARRIDO A M，GRIENDLING K K.NADPH oxidases and angiotensin Ⅱ receptor signaling［J］.Mol Cell Endocrinol，2009，302（2）：148-158.DOI：10.1016/j.mce.2008.11.003.

［24］WAKAHARA S，KONOSHITA T，MIZUNO S，et al.Synergistic expression of angiotensin-converting enzyme （ACE） and ACE2 in human renal tissue and confounding effects of hypertension on the ACE to ACE2 ratio［J］.Endocrinology，2007，148（5）：2453-2457.DOI：10.1210/en.2006-1287.

［25］OUDIT G Y，HERZENBERG A M，KASSIRI Z，et al.Loss of angiotensin-converting enzyme-2 leads to the late development of angiotensin Ⅱ -dependent glomerulosclerosis［J］.Am J Pathol，2006，168（6）：1808-1820.DOI：10.2353/ajpath.2006.051091.

［26］SOLER M J，WYSOCKI J，YE M，et al.ACE2 inhibition worsens glomerular injury in association with increased ACE expression in streptozotocin-induced diabetic mice［J］.Kidney Int，2007，72（5）：614-623.DOI：10.1038/sj.ki.5002373.

［27］WYSOCKI J，YE M，SOLER M J，et al.ACE and ACE2 activity in diabetic mice［J］.Diabetes，2006，55（7）：2132-2139.DOI：10.2337/db06-0033.

［28］TIKELLIS C，JOHNSTON C，FORBES J M，et al.Characterization of renal angiotensin-converting enzyme 2 in diabetic nephropathy［J］.Hypertension，2003，41（3）：392-397.DOI：10.1161/01.HYP.0000060689.38912.CB.

［29］MORI J，PATEL V B，RAMPRASATH T，et al.Angiotensin 1-7 mediates renoprotection against diabetic nephropathy by reducing oxidative stress，inflammation，and lipotoxicity［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2014，306（8）：F812-821.DOI：10.1152/ajprenal.00655.2013.

［30］ZHANG K，MENG X，LI D，et al.Angiotensin （1-7）attenuates the progression of streptozotocin-induced diabetic renal injury better than angiotensin receptor blockade［J］.Kidney Int，2015，87（2）：359-369.DOI：10.1038/ki.2014.274.

［31］SHI Y，LO C S，PADDA R，et al.Angiotensin-（1-7）prevents systemic hypertension，attenuates oxidative stress and tubulointerstitial fibrosis，and normalizes renal angiotensinconverting enzyme 2 and Mas receptor expression in diabetic mice［J］.Clin Sci （Lond），2015，128（10）：649-663.DOI：10.1042/CS20140329.

［32］劉俊芬，蔣麗娜，張立民，等.失血性休克后腸淋巴液引流恢復小鼠腎組織ACE/ACE2平衡的作用［J］.中國病理 生 理 雜 志，2015，31（11）：2096-2100.DOI：10.3969/j.issn.1000-4718.2015.11.028.LIU J F，JIANG L N，ZHANG L M，et al.Role of post-hemorrhagic shock mesenteric lymph drainage in restoring balance of ACE/ACE2 in kidney of mice［J］.Chinese Journal of Pathophysiology，2015，31（11）：2096-2100.DOI：10.3969/j.issn.1000-4718.2015.11.028.

［33］YANG X H，WANG Y H，WANG J J，et al.Role of angiotensinconverting enzyme （ACE and ACE2） imbalance on tourniquetinduced remote kidney injury in a mouse hindlimb ischemiareperfusion model［J］.Peptides，2012，36（1）：60-70.DOI：10.1016/j.peptides.2012.04.024.