帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經痛流行病學及經濟負擔研究進展

徐文體，王奇凡

帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）引起的急性病毒感染性疾病，初次感染多見于兒童期，易引發水痘或隱性感染，康復后病毒潛伏在體內，當機體免疫功能低下或年老體弱時，再發引起帶狀皰疹［1］。有些患者可并發長時間的帶狀皰疹后神經痛，部分患者還可出現視覺、聽覺或其他嚴重神經系統并發癥，導致失明、耳聾、面癱和臟器功能異常，甚至死亡［2］。帶狀皰疹后神經痛是指帶狀皰疹皮疹愈合后持續1個月及以上的疼痛，是帶狀皰疹最常見的并發癥［3］。目前帶狀皰疹和帶狀皰疹后神經痛給各個國家造成巨大的疾病負擔和經濟負擔。本文對帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經痛的流行病學特征和經濟負擔的研究進行了闡述，為后續深入研究提供參考。

1 流行病學特征

1.1 帶狀皰疹發病率 帶狀皰疹在世界范圍內流行，且其發病率在全世界范圍內有逐年上升的趨勢。這可能與很多國家步入老齡化社會、大量使用免疫抑制藥物等原因有關。每年各個國家帶狀皰疹的發病率基本相似，北美、歐洲和亞太地區帶狀皰疹發病率均在3～5/1 000人年［4］。Marra等［5］研究顯示，加拿大1997—2012年帶狀皰疹發病率由3.2/1 000人年上升至4.5/1 000人年。到2014年加拿大帶狀皰疹發病率為5.7/1 000人年［6］。2013—2015年意大利估算50歲以上人群發病率為6.42/1 000（95%CI：5.93/1 000～6.95/1 000）人年［7］。而澳大利亞2000—2006年≥50歲帶狀皰疹發病率為2.5～10.0/1 000人年［8］。日本60歲以上老年人帶狀皰疹的發病率為10.2/1 000人年［9］。

國內關于帶狀皰疹的研究報道比較少。2016年在江蘇、黑龍江、江西、河北和上海開展的多中心研究表明，≥50歲人群帶狀皰疹累積發病率為22.6/1 000人年，上述地區2010—2012年≥50歲人群帶狀皰疹平均年發病率為3.43/1 000人年［10］。Zhu等［11］研究顯示，廣東省2011—2013年帶狀皰疹年發病率分別為4.1/1 000、3.4/1 000和5.8/1 000人年。

1.2 帶狀皰疹后神經痛發病率 帶狀皰疹后神經痛的發病率有隨年齡增加而逐漸升高的趨勢。全球成人帶狀皰疹患者帶狀皰疹后神經痛發病率在5%左右，50歲及以上年齡組發病率在25%～50%［7］。但各國帶狀皰疹患者帶狀皰疹后神經痛的發病率也不盡相同。韓國的一項研究發現帶狀皰疹發病后3個月和6個月，分別有27.0%和19.0%的病例罹患帶狀皰疹后神經痛［12］。加拿大的研究顯示9.2%的帶狀皰疹病例會有帶狀皰疹后神經痛［6］。國內對帶狀皰疹病例罹患帶狀皰疹后神經痛的研究較少，Zhu等［11］調查發現廣東省40%的帶狀皰疹病例罹患帶狀皰疹后神經痛。

1.3 帶狀皰疹發病危險因素

1.3.1 年齡 年齡是影響帶狀皰疹發病最主要的危險因素［4］。北美和歐洲研究表明，50歲以上為高發人群，年齡越大，帶狀皰疹和疹后神經痛的發病率越高，且帶狀皰疹有關疼痛的嚴重程度和持續時間也隨著年齡的增加而增加［13］。

1.3.2 性別 性別與帶狀皰疹的關系在各個研究結論不一致。一些研究認為女性發病風險比男性高［14］，但是另外一些研究認為男性的風險要高于女性［15］。還有研究發現男女帶狀皰疹發病率沒有差異［16］。我國2016年女性帶狀皰疹累積發病率為26.5/1 000人年，男性累積發病率為18.7/1 000人年；女性每年發病率為3.95/1 000人年，男性每年發病率為2.89/1 000人年［10］。

1.3.3 免疫功能 免疫功能障礙也是發生帶狀皰疹的危險因素之一。器官、組織和細胞移植患者，經常服用免疫抑制藥物預防免疫排斥者容易患帶狀皰疹。器官移植第1年，帶狀皰疹發病率高達80%。長期服用抗炎和細胞毒性藥物者罹患帶狀皰疹的比例高達30%以上；造血干細胞移植術后罹患帶狀皰疹的比例為25.6%［17］。清髓性異基因造血干細胞術后1年帶狀皰疹罹患率為27%，2年為36%，3年為44%［18］。另外，長期服用糖皮質激素也是帶狀皰疹的危險因素，哮喘、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡都需要口服糖皮質激素。Peng等［19］在校正了年齡、性別、吸入糖皮質激素、每年就診等因素后發現，成人哮喘患者比非哮喘患者罹患帶狀皰疹的風險增加了1.48倍。口服糖皮質激素的類風濕性關節炎患者罹患帶狀皰疹的風險是不服用患者的2.30倍（95%CI：1.25～4.22）［20-21］。HIV陽性感染者與帶狀皰疹有關且易復發［22］，古吉拉特邦一項2008年7月—2014年5月的研究顯示，688例帶狀皰疹患者中，有5.1%為HIV陽性患者［23］。此外，帶狀皰疹同睡眠障礙（OR=2.52）、抑郁（OR=3.81）、近期體質量下降（OR=1.95）和中風（OR=2.80）等也有關聯［24］，但同創傷、吸煙、扁桃體切除術、飲食、接觸農藥或除草劑等沒有關聯［24］。

1.4 帶狀皰疹后神經痛發病危險因素 帶狀皰疹病例發展為帶狀皰疹后神經痛的危險因素是多方面的，主要為年齡、性別、免疫力和其他基礎病等因素。日本一項研究發現，60歲以上老年人帶狀皰疹后神經痛的發病比例為9.2%；男性罹患帶狀皰疹后神經痛的風險是女性的2.51倍（95%CI：1.17～5.38）、年齡70～74歲罹患帶狀皰疹后神經痛的風險為年齡60～64歲的3.51倍（95%CI：1.09～11.30），接受免疫抑制治療者罹患帶狀皰疹后神經痛的風險是未接受治療者的6.44倍（95%CI：1.26～32.90），初診時患有嚴重疼痛的帶狀皰疹患者罹患帶狀皰疹后神經痛的風險是沒有或輕微疼痛帶狀皰疹患者的3.08倍（95%CI：1.10～8.62），上臂出疹的帶狀皰疹患者罹患帶狀皰疹后神經痛的風險是上臂無疹的帶狀皰疹患者的3.46倍（95%CI：1.10～10.90）［9］。患有嚴重的免疫抑制疾病患者更容易罹患帶狀皰疹后神經痛，如患有白血病的帶狀皰疹患者罹患帶狀皰疹后神經痛的風險是未患白血病帶狀皰疹患者的2.07倍（OR=2.07，95%CI：1.08～3.96），患有淋巴瘤的帶狀皰疹患者罹患帶狀皰疹后神經痛的風險是未患淋巴瘤帶狀皰疹患者的2.45倍（OR=2.45，95%CI：1.53～3.92）［25］。此外生活緊張也是帶狀皰疹后神經痛的危險因素［26］。

1.5 接種水痘疫苗對帶狀皰疹發病率的影響 接種水痘疫苗對帶狀皰疹流行病學的影響尚需進一步研究。減毒水痘疫苗使水痘帶狀皰疹病毒潛伏下來，在機體免疫力下降時可以重新激活并引發帶狀皰疹。澳大利亞的一項研究表明，水痘疫苗接種率的增加在降低水痘發病率的同時增加了帶狀皰疹的發病率，≥50歲人群水痘發病率1998—1999年為0.16/1 000人年、2000—2005年為2.67/1 000人年、2006—2012年為1.39/1 000人年，而對應50～59歲年齡組在上述時間段帶狀皰疹發病率分別為1.04/1 000人年、2.27/1 000人年和3.33/1 000人年［27］。目前國內尚缺乏水痘疫苗接種對帶狀皰疹發病率影響的研究。

2 衛生經濟負擔

2.1 衛生資源利用 帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經痛增加了患者就診次數和住院次數。日本一項研究表明，≥60歲的帶狀皰疹病例在首次就診后270 d內每例平均就診5.7次，2%的病例需要住院，平均住院時間為9.4 d［28］。在拉丁美洲（阿根廷、巴西和墨西哥）對≥50歲的帶狀皰疹患者進行的一項研究表明，有5.7%的帶狀皰疹病人住院［29］。2011年瑞典≥50歲帶狀皰疹住院病例為640人次，普通門診44 147人次，專家門診5 292人次。帶狀皰疹后神經痛住院病例為217人次，普通門診829人次，專家門診570人次［30］。2011/2012財政年，加拿大帶狀皰疹病例住院率僅為1%，帶狀皰疹后神經痛病例住院率為5%［31］。在澳大利亞新南威爾士開展的一項帶狀皰疹病例對照研究表明，帶狀皰疹病例急性期和亞急性期相比對照組，平均住院次數超額0.06（95%CI：0.04～0.08）次，全科醫生超額就診 1.61（95%CI：1.51～1.69）次，超額開藥1.96（95%CI：1.86～2.15）次和超額急診科就診0.11（95%CI：0.09～0.13）次；每年帶狀皰疹相關的超額住院負擔在≥80歲的成年人中是最高的，同45～59歲年齡組人群相比，超額住院次數是后者的10倍，超額門診就診是后者的3倍，超額開藥是后者的6倍，超額急診就診是后者的4倍［32］。

美國2005—2009年對免疫缺陷人群（人類免疫缺陷病毒感染，器官移植，骨髓或干細胞移植或癌癥以及≥65歲患有癌癥老年人）帶狀皰疹的醫療資源利用率進行比較，發現免疫缺陷人群帶狀皰疹患者與對照組相比，急診和門診就診次數明顯增多，住院時間延長，疼痛藥物使用量增多［33］。

2.2 帶狀皰疹經濟負擔 直接醫療費用是帶狀皰疹患者門診和住院產生的費用，包括掛號費、診療費、藥費、檢查費和護工費等。直接非醫療費用是指交通費、營養費和住宿費等。間接費用為降低的生產力，主要是指患者及其家屬因帶狀皰疹的誤工損失。帶狀皰疹帶來的經濟負擔是巨大的。國內對帶狀皰疹經濟負擔研究較少。國外研究表明，意大利帶狀皰疹門診病例每例直接費用為166歐元，間接費用為556歐元；帶狀皰疹住院病例每例費用為2 592歐元［34］。英國2004—2013年間帶狀皰疹病例平均每年住院費用為0.130（0.128～0.134）億英鎊［35］。2013—2015年日本≥60歲帶狀皰疹患者每例平均直接醫療費用為43 925日元，平均直接非醫療費用為2 316日元，間接費用為10 872日元，估算每年因帶狀皰疹經濟負擔為200億日元［28］。對拉丁美洲≥50歲的帶狀皰疹患者進行的一項研究表明，帶狀皰疹患者人均直接費用為421.52美元，間接費用為446.20美元，總費用為 867.72美元［29］。2011年瑞典≥50歲帶狀皰疹患者住院總費用為2 178萬克朗，普通門診費用為7 152萬克朗，專家門診費用為1 270萬克朗［30］。2011/2012財政年，加拿大馬尼托巴市每例帶狀皰疹病例平均費用為266加元，其中帶狀皰疹藥物費用平均為71.12加元［31］。美國2005—2009年免疫低下人群（人類免疫缺陷病毒感染、器官移植、骨髓或干細胞移植或癌癥以及≥65歲患有癌癥老年人）帶狀皰疹費用分別為3 056萬美元、13 323美元、2 549美元和3 108美元［33］。2006—2011年美國自體造血干細胞移植病例術后罹患帶狀皰疹費用為74 875美元，比沒有罹患帶狀皰疹者多花費4 596美元［36］。

2.3 帶狀皰疹后神經痛經濟負擔 帶狀皰疹后神經痛病例費用明顯高于沒有罹患神經痛的帶狀皰疹病例。在拉丁美洲對≥50歲的帶狀皰疹患者進行的一項研究表明，帶狀皰疹后神經痛病例每例直接費用為1 227.67美元，間接費用為773.46美元，總費用為2 001.13美元［29］。意大利一項研究表明，帶狀皰疹后神經痛病例每例費用為5 400歐元［34］。加拿大馬尼托巴市的研究表明，帶狀皰疹后神經痛每例病例平均費用為1 614加元，其中每例病例藥物平均費用為635加元，住院費用平均為14 258加元。2011年瑞典≥50歲帶狀皰疹后神經痛住院總費用為1 101萬克朗，普通門診費用為127萬克朗，專家門診費用為137萬克朗［30］。加拿大曼尼托巴省2010/2011財政年度帶狀皰疹后神經痛的費用為63.3萬加元，2011/2012財政年度帶狀皰疹后神經痛的費用為76萬加元［31］。國內尚未對帶狀皰疹后神經痛的經濟負擔進行研究。

2.4 老年帶狀皰疹疫苗 目前國外已有用于預防老年帶狀皰疹和疹后神經痛的疫苗。2011年3月24日美國食品藥品管理局（FDA）最早批準Zostavax?在50～59歲人群中接種帶狀皰疹疫苗［37］。2017年10月20日，美國FDA新批準含有重組糖蛋白E和新型佐劑（AS01B）的雙劑量亞單位疫苗（Shingrix）在50歲以上的成年人中預防帶狀皰疹［38］。該疫苗由兩劑（每種0.5 mL）組成，肌內注射，間隔2～6個月。帶狀皰疹疫苗不良反應低，能降低帶狀皰疹和疹后神經痛的發病率，降低疾病負擔。但是國內目前尚未批準帶狀皰疹疫苗上市。

3 小結

帶狀皰疹好發于中老年人，可使受累的神經發生炎癥、壞死，產生神經痛并可持續數月乃至數年，造成嚴重的經濟及社會負擔。我國人口老齡化嚴重，截至2015年底，全國≥60歲老年人口約2.21億，帶狀皰疹防控形勢同樣嚴峻，但由于缺乏流行病學數據，尚未制定有效的防控手段。目前國內研究主要是關于帶狀皰疹病例治療的臨床報道，還沒有正規的帶狀皰疹監測系統，尚缺乏帶狀皰疹的發病水平、經濟負擔和危險因素研究，國內尚無用于預防老年人帶狀皰疹的疫苗。因此，應將帶狀皰疹納入國家疾病監測系統，評估我國帶狀皰疹的發病水平和經濟負擔，同時積極引入帶狀皰疹疫苗，降低帶狀皰疹發病率。

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