先期三維腔內放療+化療聯合手術治療局部晚期宮頸癌的臨床研究

鄧麗霞，趙巖巖，劉鑫鑫，趙青蓮△

對于早期宮頸癌病例，治療方案主要為手術治療或根治性放療。目前將宮頸癌病灶＞4 cm者定義為“局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）”［1］。 美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）2017年宮頸癌相關指南中對于ⅠB2期、ⅡA2期和ⅡB期的LACC患者，首選治療方案均為放療，并且腔內后裝放療（brachy therapy）作為一種治療方法被單獨列出；對于該類患者首選放射治療的證據級別是“1級”，而首選手術治療的證據級別是“2B級”，但關于先期化放療后是否實施手術，目前還存在爭議［2］。由于在我國宮頸癌患者中，“手術切除”治療腫瘤的觀念深入人心，國內外亦有大量文獻報道對于LACC病例采用先期化療、放療等方案以減小瘤體和腫瘤局部負荷，從而有利于后續廣泛/次廣泛子宮切除手術的實施［3－4］。本研究采用前瞻性隊列研究，將先期三維腔內放療+化療聯合手術的方法應用于LACC患者的綜合治療，與傳統的根治性放療相比具有諸多優勢，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取保定市第一中心醫院2012年1月—2016年12月期間收治的局部晚期（ⅠB2期、ⅡA2期和ⅡB期）宮頸癌病例70例，根據入院診治順序編號，經隨機數字表法分為2組，觀察組采用先期三維腔內放療+化療聯合手術，對照組采用根治性放療，每組35例。本研究病例在治療前均簽署相關知情同意書，并由我院倫理委員會審查通過。納入標準：由陰道鏡活檢、穿刺取材等方法病理檢查確診為宮頸癌者；由2名副主任醫師及以上的婦科腫瘤醫生查體診斷臨床分期為ⅠB2期、ⅡA2期和ⅡB期（宮頸癌灶直徑＞4 cm）者；病例均在本院完成治療者。排除標準：臨床資料不完整或未按計劃完成治療者；合并嚴重內科疾病、凝血功能障礙、感染或其他惡性腫瘤等放化療、手術或麻醉禁忌證者；其他原因無法耐受治療者。2組間年齡、體質量指數（BMI）、組織病理類型和FIGO臨床分期構成比差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 治療方法 觀察組采用先期三維腔內放療+化療聯合手術治療。（1）先期三維腔內放療。放療設備選用山東新華醫療器械股份有限公司生產的XHDR18B高劑量率γ射線遙控后裝治療機，放射源為192Ir，參考劑量為400～600 cGy/次，1次/周，共3次，累積劑量為1 200～1 800 cGy。患者取膀胱截石位，插入Foley導尿管，分別置入宮腔管、雙側穹窿管，紗布填充陰道；CT掃描范圍從髂前上脊至坐骨結節下緣，層厚為5 mm；依據首次腔內放療前MRI圖像及每次治療前的婦科檢查結果進行腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）勾畫。高危臨床靶區（high risk clinic target volume，HR-CTV），HR-CTV上界為宮頸上界，下界包括部分陰道上段；中危臨床靶區（IR-CTV）為HR-CTV向上下左右各外放5 mm范圍，由具有豐富經驗的放療科醫師對膀胱、直腸、乙狀結腸和小腸等危及器官逐層手動勾畫。根據HR-CTV下600 cGy的處方劑量設計三維計劃，使處方劑量覆蓋≥90%HR-CTV；連接放射源并實施照射。（2）先期化療。采用順鉑周療方案：順鉑30～40 mg/m2，靜脈注射，1次/周，共3～6次，先期放療期間同步聯合化療，治療期間每周進行臨床評估［5］。（3）廣泛/次廣泛子宮切除術+盆腔淋巴結切除術。先期放化療結束后2～4周行手術治療，具體步驟參考文獻［6］。

對照組采用根治性放療。（1）盆腔外放療。設備選用飛利浦CT模擬定位機和英國Elekta醫用電子直線加速器。CTV勾畫范圍包括原瘤區、上段陰道、子宮旁及髂總、髂內、髂外、骶前和閉孔淋巴引流區，劑量要求：計劃靶體積總劑量45～50 Gy，分次劑量1.8～2.0 Gy/次，調強放療設計7野，要求95%等劑量曲線覆蓋計劃靶區，靶區受照劑量為處方劑量±10%［7］。（2）三維腔內放療。實施方法同觀察組。

1.3 隨訪 所有病例完成治療后1年內每3個月復查1次，次年內半年復查1次，2年后半年到1年復查1次，所有病例均得到隨訪，根據末次隨訪日期記錄隨訪時間。

1.4 近、遠期并發癥觀察 （1）近期并發癥（治療結束3個月之內出現）：包括白細胞、紅細胞、血小板下降等骨髓抑制情況；惡心、嘔吐、腹部不適、腹痛等胃腸道反應；尿頻、尿急、尿痛等膀胱反應；大便次數增多、里急后重、黏液便、血便、腸黏膜水腫等直腸反應。（2）遠期并發癥（治療結束3個月之后出現）：包括突發性尿血，伴尿頻、尿急、尿痛，重者出現持續性血尿等放射性膀胱損傷情況；便血、大便次數增多、里急后重、黏液膿血便，甚至出現直腸狹窄、梗阻及直腸陰道瘺等放射性直腸損傷情況［8-9］。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學處理分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，2組間均數比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制2組ⅠB2+ⅡA2期和ⅡB期患者的生存曲線，Log-rank法比較總生存率的差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

Tab.1 Baseline data in two groups of cases表1 2組病例基線資料情況

2 結果

2.1 近、遠期并發癥發生情況比較 （1）近期并發癥情況比較。觀察組直腸反應發生率低于對照組（P＜0.05），2組的骨髓抑制情況、胃腸道反應情況和膀胱反應情況比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。（2）遠期并發癥情況比較。觀察組放射性膀胱損傷和放射性直腸損傷發生率均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

Tab.2 Comparison of therecent and long term complicationsbetween two groupsof cases表2 2組病例近、遠期并發癥發生情況比較［n=35，例（%）］

2.2 生存分析 2組ⅠB2、ⅡA2期病例的生存曲線見圖1。觀察組的平均生存時間為47.4個月，對照組的平均生存時間為42.8個月，2組總生存率比較差異無統計學意義（Log rankχ2=0.081，P=0.777）。2組ⅡB期病例的生存曲線見圖2，觀察組的平均生存時間為33.9個月，對照組的平均生存時間為42.9個月，2組累積生存率比較差異無統計學意義（Log rankχ2=0.376，P=0.540）。

Fig.1 Survival curvesof stageⅠB2+ⅡA2 casesin twogroups圖1 2組ⅠB2+ⅡA2期病例生存曲線

3 討論

Fig.2 Survival curvesof stageⅡBcasesin twogroups圖2 2組ⅡB期病例生存曲線

隨著對宮頸癌認識的深入，越來越多學者認為LACC患者應作為一個特殊的分類而進行個體化治療［10］。近年來，與LACC患者相關的綜合治療成為國內外婦科腫瘤學者研究的熱點，LACC包括ⅠB2期、ⅡA2期和部分ⅡB期，此類病例由于腫瘤局部病灶體積巨大，術中易發生副損傷及手術不滿意等問題。近距離腔內放療技術的發展為LACC病例的先期放射治療帶來了福音，歐洲放療學與腫瘤學協會于2006年制定了三維近距離放療指南［11］，女性生殖系統的天然解剖結構為LACC患者實施腔內放療帶來了巨大便利，放射科醫師能夠合理制定治療方案，以較小放射體積量達到最大治療效果。本研究結果顯示，觀察組直腸反應、放射性膀胱損傷和放射性直腸損傷的發生率均低于對照組。提示LACC病例行先期三維腔內放療+化療可以減少治療相關的并發癥發生率。

先期化療已廣泛應用于宮頸癌患者的治療。一項大規模多中心臨床研究證實對于各期宮頸癌患者實施放射治療同時聯用含有順鉑的化療方案，能夠將5年生存率提高9%～18%［12］。Green等［13］對比了聯合放化療與單純放療對各期宮頸癌患者的臨床療效，聯合放化療組的總生存率和無進展生存率分別提高了10%和13%。亦有相關研究顯示聯合放化療可改善LACC患者的5年生存率，其中ⅠB2～ⅡA2期患者提升10%、ⅡB期患者提升7%［14］。關于LACC患者的Meta分析結果顯示，聯合放化療較單純放療可將完全緩解率提升10.2%、總生存率提升7.5%，而并發癥發生率差異未見統計學意義［15］。上述結果均為本研究提供了臨床依據，根治性放療雖然是LACC患者的一線治療方法，但其并發癥發生率較高，且一旦腫瘤復發，由于大劑量放療后盆腔內組織纖維化嚴重，后續只能采用姑息治療；相比之下，先期治療后將癌組織手術切除，不僅符合我國患者的治療需要，而且一旦發現復發，實施二次手術或再行放療均可。目前關于將三維腔內放療作為先期放療方案并與化療和手術聯合治療LACC的研究尚處于探索階段，其遠期生存分析結果有待進一步驗證。

分析原因并總結本研究臨床實踐中的一些經驗如下：第一，先期聯合化療可以鞏固腔內放療效果，有效抑制腫瘤組織活性和腫瘤細胞的遠處播散，手術后或根治性放療期間可進行輔助化療以增強治療效果［16］。第二，先期三維腔內放療能夠有效縮小LACC患者宮頸局部病灶體積，這一方面能夠減小腫瘤負荷、增強根治性手術的療效，另一方面在進行廣泛/次廣泛子宮切除手術過程中使得宮頸周圍解剖境界更加清晰，減少出血，防止副損傷的發生［17］。第三，對于LACC病例的治療應樹立“綜合治療”和“多科室協作”的理念，各個臨床科室的醫師應與放療科醫師共同制定診療計劃，且在先期放化療期間應共同評估治療效果、處理相關并發癥［18］。本研究中1例患者在先期放療過程中出現嚴重的輸尿管梗阻情況，由婦瘤科、超聲科以及泌尿外科醫師共同協作，留置輸尿管支架、對癥處理、密切觀察病情變化，不僅解除了梗阻，還順利地完成了治療計劃。第四，三維腔內放療實施的關鍵在于精確的靶區勾畫，本研究采取在增強CT條件下勾畫HR-CTV，同時應注意根據瘤體在治療過程中的動態變化調整靶區，例如當腫瘤若完全消退或消退直徑＞50%時，IR-CTV即等于HR-CTV，無需外放等。根治性放療往往會導致臨近組織損傷，如放射性膀胱炎和放射性直腸炎，這些遠期并發癥嚴重影響LACC病例治療后的生活質量，三維腔內放療技術有效地保護了膀胱、腸道等鄰近臟器，避免了根治性放療帶來的上述缺點［19-20］。

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