免疫治療在頭頸鱗癌中的研究進展

邸建欣，周慧芳

頭頸鱗癌是一種人類常見的惡性腫瘤，全球發病率排名第六，每年新增病例約60萬例［1］，外科切除以及放射化學治療是其常規治療手段。近年來，腫瘤免疫治療逐漸成為腫瘤臨床和基礎研究的熱點之一，并且在黑色素瘤、肺癌等腫瘤治療中取得了突破性的進展［2］。腫瘤免疫治療主要是通過改善患者自身的免疫系統，誘導抗腫瘤免疫反應從而達到治愈腫瘤的目的［3］。在頭頸鱗癌的發生發展中，免疫系統的失調發揮著十分重要的作用。目前，腫瘤免疫治療主要包括細胞因子治療、腫瘤疫苗治療、細胞過繼免疫治療以及免疫檢查點治療等。

1 細胞因子治療

細胞因子在頭頸鱗癌的腫瘤微環境中經常處于一種失衡的狀態，即免疫抑制性的細胞因子要多于免疫刺激性的細胞因子，從而促進頭頸鱗癌細胞的免疫逃逸。目前，研究人員進行了大量細胞因子治療頭頸鱗癌的臨床研究，包括白細胞介素2（interleukin-2，IL-2）、IL-12、干擾素α（interferon α，IFN-α）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）等。IL-2是T細胞的主要生長因子，能夠促進克隆擴增和分化［4］。除了激活輔助T細胞和細胞毒性T細胞（CTL）以外，IL-2還能夠活化自然殺傷（natural killer，NK）細胞、B細胞以及巨噬細胞等［5］。一項Ⅲ期臨床試驗的多變量分析顯示，淋巴管周圍注射重組IL-2能夠顯著延長口腔及口咽鱗癌患者的無病生存期和總生存期［6］。推測原位瘤、瘤周或者淋巴管周注射IL-2能夠顯著增強腫瘤部位的免疫應答。除此之外，其他單一細胞因子的相關研究也取得了顯著進展。例如，IL-12能夠促進B細胞的激活和腫瘤浸潤，且與頭頸鱗癌患者的總生存期密切相關［7］；頭頸鱗癌患者接受IFN-α與異維甲酸及維生素E的聯合治療后，5年無進展生存率和總生存率可分別達80%和81.3%［8］；一項包括頭頸鱗癌在內的多種腫瘤Ⅰ期臨床試驗表明，在接受單純皰疹病毒遞送的GM-CSF治療后，大多數患者發生了腫瘤壞死或者凋亡，而不良反應主要是局部炎癥、皮膚紅腫或者發熱，從而展現了良好的抗腫瘤活性及安全性［9］。

相對于單一細胞因子的獨立治療，細胞來源的系統免疫治療方法也被開發出來。IRX-2是一種包含生理水平的IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素 γ（interferon γ，IFN-γ）、粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）以及GM-CSF的混合物，能夠抑制腫瘤誘導的T細胞死亡［10］。Schilling等［11］研究發現，IRX-2能夠改善頭頸鱗癌患者的2年總生存率（32%到61%）。進一步研究表明，IRX-2能夠促使B細胞和NK細胞從外周血到組織的重新分布［12］。最新研究發現，IRX-2能夠促進免疫應答來清除人類乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染的細胞，從而可能預防HPV相關的多種癌癥［13］。在一項Ⅱ期臨床試驗中，術前給予局部晚期頭頸鱗癌患者IRX-2及免疫佐劑的治療，74%的患者實現了腫瘤的緩解或穩定［14］。另有研究表明，IRX-2能夠顯著增加腫瘤及局部淋巴部位的淋巴細胞浸潤［15］。目前，另一項Ⅱ期臨床試驗（NCT02609386；INSPIRE）也正在開展之中，目的在于探究IRX-2與免疫佐劑的術前治療能否延長晚期頭頸鱗癌患者的無進展生存期。

2 腫瘤疫苗治療

腫瘤疫苗的治療原理是通過抗原提呈細胞對腫瘤抗原（TA）、腫瘤特異性抗原（TSA）或者腫瘤相關性抗原（TAA）的提呈，從而激活適應性免疫系統。這其中靶向TSA的疫苗更具優勢，因為其抗原是腫瘤細胞所特有的，這避免了對正常細胞的自身免疫反應。但對于頭頸鱗癌，尤其是HPV陰性的患者，由于存在大量的基因突變，靶向TSA疫苗的治療效果會有所下降［16］。目前，已經開發了包括蛋白/多肽疫苗、DNA疫苗等在內的多種腫瘤疫苗治療手段，但仍然存在如免疫原性較弱、腫瘤抗原限制等許多不足［17-19］。其中蛋白/多肽激活的樹突細胞疫苗由于其強大的免疫活性而受到廣泛的關注。

抗腫瘤免疫過程的發生主要依賴于抗原提呈細胞，其中樹突細胞起到主要作用，其發揮將腫瘤抗原加工、提呈給效應T細胞的作用［20］。作為一種常見的腫瘤抗原，TP53在大約50%的頭頸鱗癌患者中表達，與不良預后及化療抵抗密切相關［21］。最近一項Ⅰb期臨床試驗結果表明，接受野生型TP53樹突細胞疫苗治療后，16例頭頸鱗癌患者均未出現明顯不良反應，TP53特異性T細胞含量在絕大多數患者中上升，并且2年無病生存率為88%［22］。此外，抗LY6K、CDCA1及IMP3短肽疫苗在晚期頭頸鱗癌中已進入Ⅱ期臨床試驗，且患者的總生存期顯著提高［23］。因此，這些腫瘤疫苗治療的初步研究結果是非常令人鼓舞的，但其是否能最終整合到頭頸鱗癌的治療方案中還需進行更多的臨床試驗來確定。

3 免疫檢查點治療

與其他腫瘤一樣，頭頸鱗癌能夠通過多種免疫抑制機制進行免疫逃逸，例如誘導T細胞耐受，調控炎癥和血管新生細胞因子分泌，抑制抗原加工以及表達免疫檢查點配體蛋白等［24-25］。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）和 程 序 性 死 亡 受 體 1（programmed cell death protein 1，PD-1）與其配體結合是兩種最主要的免疫檢查點抑制機制，分別在腫瘤免疫反應的早期和晚期發揮作用，針對兩條通路的阻斷抗體也已經被相應的研發和應用。此外，其他免疫檢查點受體蛋白，如淋巴細胞活化基因3（lymphocyteactivation gene 3，LAG-3）、T細胞免疫球蛋 白 黏 蛋 白 3（T cell immunoglobulin mucin 3，TIM3）、殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（killer-cell immunoglobulin-like receptor，KIR）等相應的靶向抗體也在研究之中［25-26］。

3.1 CTLA-4及其抑制性抗體 作為一種抑制性受體，CTLA-4能夠抑制T細胞的活化，與激活性受體CD28競爭性結合抗原提呈細胞表面的CD80和CD86后，將抑制性信號傳導至T細胞之中。Ipilimumab是一種抗CTLA-4的單克隆抗體，在2010年已經被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）許可應用到轉移性黑色素瘤的臨床治療當中［27］。然而，有關其對于頭頸鱗癌的治療效果還鮮有報道，目前還處于與其他藥物聯合治療的臨床試驗期，如與西妥昔單抗及放療的聯用、與PD-1/PD-L1單克隆抗體的聯用等。與Ipilimumab一樣，另一種抗CTLA-4的單克隆抗體Tremelimumab也被納入到聯合治療方案中，目前處于臨床試驗階段（NCT02369874、NCT02551159等）。

3.2 PD-1/PD-L1及其抑制性抗體 PD-1是一種表達在活化T細胞膜表面上的免疫檢查點受體蛋白。其能夠分別與兩種配體PD-L1和PD-L2結合，從而降低效應T細胞的活性并終止免疫反應，防止過度的炎癥或者自身免疫反應［28］。PD-L1和PD-L2屬于B7超家族蛋白，在包括頭頸鱗癌在內的多種腫瘤中表達升高［29］，而PD-L2主要在抗原提呈細胞中表達；在炎癥細胞因子的作用下，兩者均可被誘導表達于腫瘤細胞表面。不同研究表明，接受抗PD-1/PD-L1抗體分別治療12和16個周期后，轉移性黑色素瘤及非小細胞肺癌患者能夠得到顯著緩解［28，30］。

Pembrolizumab是一種高度特異性的抗PD-1單克隆抗體，能夠阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的相互作用，從而消除PD-1誘導的免疫應答抑制。在Ⅰb期臨床試驗（KEYNOTE-012）中，60例PD-L1陽性，復發或轉移頭頸鱗癌患者接受Pembrolizumab治療，每兩周一次（共24個月）直到疾病進展、無法耐受不良反應或出現其他阻礙治療的疾病情況，總體緩解率為18%，無進展生存期和總生存期分別為2個月和13個月［31］。接下來，研究人員進行了更大范圍的Ⅰ期臨床試驗，在132例受試者中（不考慮PDL1陽性與否），總體緩解率仍為18%，無進展生存期和總生存期分別為2個月和8個月，并且PD-L1陽性患者的緩解率明顯高于PD-L1陰性患者［32］。基于這些突出的結果，FDA已于2016年批準Pembrolizumab治療鉑類抵抗的復發或轉移性頭頸鱗癌。目前，Pembrolizumab已進入頭頸鱗癌Ⅲ期臨床試驗，來評估相比于傳統一線化療用藥，其單用或與其他藥物聯用的治療效果和安全性。Nivolumab是另一種PD-1抑制性抗體，并且在頭頸鱗癌中已進行了大規模的研究。基于一項隨機Ⅲ期臨床試驗結果（試驗號：Checkmate 141），Nivolumab治療鉑類抵抗的復發或轉移性頭頸鱗癌最近也得到了FDA的批準；在此研究中，Nivolumab治療組的中位生存期為7.5個月，而傳統標準治療組只有5.1個月［33］。

Durvalumab是一種具有高特異性和親和性的PD-L1抑制性抗體，能夠阻斷PD-L1與其受體PD-1或CD80的結合，而且并不影響PD-L2的活性。在一項DurvalumabⅠ/Ⅱ期臨床試驗中，頭頸鱗癌患者的總緩解率為12%，其中PD-L1陽性患者中為25%；此外，24周的疾病緩解率為16%（PD-L1陽性患者中為25%），而出現不良反應的患者僅占7%，并且沒有發生治療導致的死亡［34］。目前，Durvalumab已進入多項單藥或者聯合用藥的頭頸鱗癌Ⅲ期臨床試驗（NCT02207530、NCT02551159等）。

4 總結與展望

綜上所述，免疫系統在頭頸鱗癌的發生、發展中發揮著十分關鍵的作用，通過對腫瘤細胞與免疫細胞之間相互作用的深入研究，多種分子靶點被發現并應用到了免疫治療當中，特別是免疫檢查點抑制劑的開發。與傳統治療方法相比，腫瘤免疫治療具有安全性好，不良反應少等特點，對晚期頭頸鱗癌患者能夠起到不錯的治療效果，為頭頸鱗癌的臨床治療帶來了新的思路和希望，但同時也應該注意到免疫治療的總體緩解率仍有待提高，治療方案仍需完善。因此，對頭頸鱗癌患者做好充分的分子分型以及認真評估免疫治療與傳統治療方法之間、免疫治療藥物之間的聯合治療效果，將是免疫治療最終成為頭頸鱗癌臨床治療方案之一的必經之路。

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