吉非替尼治療非小細胞肺癌致間質性肺炎的研究進展

肺癌是全球癌癥死亡的首位原因〔1〕。據統計，2006～2011 年中國肺癌的發病率為 0.013%〔2〕，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌總數的80%以上，且大部分患者初次就診時已屬晚期，5年生存率低于15%〔3〕。目前，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療是具有EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的標準一線治療〔4〕。吉非替尼誘發的急性間質性肺炎(ILD)，是不常發生但卻是潛在致命性藥物相關毒副作用〔5〕，其通常發生于給藥后的1～2個月〔6〕。相關文獻報道，在全球范圍內，吉非替尼導致ILD 的發生率為 1.43% ～5.80%〔7～10〕，但吉非替尼所致 ILD 相關死亡率高達 22.8%～31.6%〔11，12〕。

1 吉非替尼導致ILD的可能發生機制

吉非替尼導致ILD發生的分子機制目前尚不完全清楚，研究認為可能與以下因素相關:(1)白細胞介素(IL)-6可能在EGFR-TKI誘導ILD的發展中起一定作用〔13〕。在腫瘤細胞中，EGFR-TKI降低EGFR磷酸化，導致一些轉錄因子激活子蛋白(AP)-1被激活，AP-1的活化產生大量IL-6被轉錄，IL-6可誘導肺成纖維細胞中的I型膠原蛋白和α-肌動蛋白表達，最終導致肺纖維化的發生。(2)熱休克蛋白(HSP)70可能在吉非替尼誘導的ILD中起一定作用〔14〕。吉非替尼在翻譯水平抑制HSP70的表達。HSP70通過抑制上皮細胞的轉化生長因子(TGF)-β1，同時抑制TGF-β1依賴性肺上皮-間質轉化(EMT)的產生和促炎細胞因子的表達〔15〕。肌成纖維細胞(來源于肺上皮細胞通過EMT和肺成纖維細胞的活化)和TGF-β1在肺纖維化病理學中起主要作用。(3)骨膜蛋白可能在吉非替尼誘導ILD中起一定作用。有研究〔16〕表明骨膜蛋白常在應用吉非替尼患者的肺組織中高表達。骨膜蛋白是一種間充質細胞表達的基質細胞蛋白。其可能通過誘導招募嗜中性粒細胞和巨噬細胞的趨化因子在肺纖維化過程中起作用。此外骨膜蛋白可能通過結合其他細胞外基質蛋白(膠原蛋白I，纖連蛋白和腱生蛋白-C)，然后激活賴氨酰氧化酶，催化分子內和分子間膠原交聯誘導膠原纖維形成，導致肺纖維化。另外，既往存在基礎疾病(如吸煙史、放化療史、感染史、合并肺部基礎疾病、肺纖維化等)引起肺泡損傷的患者，應用吉非替尼導致ILD的概率上升〔10〕。

2 吉非替尼導致ILD的診斷

吉非替尼誘發的ILD臨床表現不特異。診斷吉非替尼導致的ILD時，根據患者的病史、癥狀及輔助檢查等，但需排除具有相似表現的其他病因，如癌癥病灶進展、肺部感染、肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病急性加重及心功能不全等疾病。發熱、咳嗽、呼吸困難和低氧血癥等為最常見的臨床表現。目前高分辨電子計算機斷層掃描(CT)是臨床診斷ILD的重要手段，最常見CT表現有4種:(1)單發磨玻璃影病灶;(2)多發實變病灶;(3)伴有小葉間隔增厚的散在多發磨玻璃影病灶;(4)雙肺廣泛磨玻璃影病灶或實變區域，伴牽張性支氣管擴張，此種CT改變提示出現彌漫肺泡損傷，具有更高的死亡率〔17〕。此外，肺活檢檢查是臨床上目前應用較少，但卻是確診ILD重要的病理學手段，包括開胸和胸腔鏡等有創性檢查〔18〕。

3 吉非替尼導致ILD的治療

對于吉非替尼導致的ILD，當前主要的治療手段如下:(1)立即停用吉非替尼，加強對癥支持治療，并且避免其他導致ILD加重的因素，部分患者在停用藥物后癥狀會有所減輕〔19〕。(2)激素治療。對于應用吉非替尼后癥狀仍未見緩解的患者，可應用激素治療。癥狀較輕的患者可常規劑量口服激素，而癥狀較重的患者，目前臨床多早期大劑量靜脈應用激素，激素初始劑量并無明確統一，后序貫為長期口服并逐漸減量〔20，21〕。Seto 等〔20〕報道了 1 例因吉非替尼引起的ILD案例，治療上立即停用吉非替尼，給予甲潑尼龍(1 g/d)連續3 d靜脈滴注，后改為口服潑尼松龍(60 mg/d)，劑量每周減少10 mg。隨訪6個月，患者未再發生ILD癥狀。Kuo等〔21〕報道了1例因口服吉非替尼引起的ILD患者，臨床表現為嚴重呼吸衰竭，立即停止口服吉非替尼，給予甲潑尼龍(120 mg/d)靜脈滴注，療效不佳。將甲潑尼龍加量至500 mg/d后的第2天，患者呼吸困難癥狀得到明顯改善。甲潑尼龍(500 mg/d)靜滴 3 d后，更換為口服潑尼松(80 mg/d)，逐漸減少劑量，3 w后停止使用激素。后復查肺CT，間質性肺炎明顯減輕。(3)免疫抑制劑治療。對于某些不耐受激素副反應或使用激素治療效果不佳的間質性肺炎患者，單獨使用免疫抑制劑，或單獨使用細胞毒藥物，或免疫抑制劑聯合糖皮質激素使用，可獲得顯著的療效〔22～24〕。Goto 等〔24〕研究中，治療吉非替尼引起的ILD，大劑量激素(連續3 d甲潑尼龍1 g/d靜脈滴注，后序貫為口服50 mg/d潑尼松龍，潑尼松龍每日劑量每周減少10 mg)應用后，患者的低氧血癥未能得到明顯改善，并出現激素導致的不良病變(肌肉病變)，因此在激素應用的第23天開始給予糖皮質激素(潑尼松龍15 mg/d)聯合環磷酰胺(靜脈滴注環磷酰胺500 mg/d，第1、8、16 天)治療，患者癥狀得到明顯改善，在后續隨訪中，患者未出現新的并發癥。

4 吉非替尼致ILD控制后EGFR-TKI藥物再次使用

應用吉非替尼治療的NSCLC患者并發相關ILD后，是否可以繼續口服吉非替尼，目前存在爭議。大多數醫生主張停止靶向藥物治療轉為化療，因為應用吉非替尼一旦出現ILD，如再應用，會再次引起ILD的發生，增加患者的死亡風險。Suzuki等〔25〕報道了1例應用吉非替尼導致ILD的案例，ILD控制后再次給予吉非替尼治療，引起ILD再次發作。但也有少量的個案報道，ILD控制后，通過吉非替尼減量、吉非替尼原劑量、更換為其他EGFR-TKI藥物聯合或不聯合激素或者N-乙酰半胱氨酸等藥物的方式，患者可以從EGFRTKI藥物治療中獲益，并且ILD未加重。(1)吉非替尼減量〔6，26〕，聯合或不聯合 N-乙酰半胱氨酸:Luo 等〔6〕報道了1例吉非替尼導致ILD激素控制后，再次給予吉非替尼聯合N-乙酰半胱氨酸后獲益的案例。該患者存在EGFR19外顯子缺失突變，術后疾病進展，一線化療后給予吉非替尼(250 mg/d)口服60 d后出現ILD，激素治療控制后，再次給予吉非替尼減量(隔日250 mg)聯合N-乙酰半胱氨酸，ILD未加重。Takamochi等〔26〕報道了1例EGFR21外顯子L858R點突變晚期肺腺癌患者，在吉非替尼治療14 d后肺內病灶得到控制，治療45 d后出現疲乏、呼吸困難等癥狀，行肺CT檢查診斷為吉非替尼導致的ILD，停用吉非替尼，經過1個月激素治療，患者全身癥狀明顯改善。然而吉非替尼停用5個月后疾病進展，根據患者意愿，口服50%劑量(125 mg/d)吉非替尼，1 w后癥狀好轉，1個月后腫瘤病灶得到控制，直至患者死亡，未再發生ILD。(2)吉非替尼原劑量，聯合 N-乙酰半胱氨酸:Zhang等〔27〕報道了1例晚期肺腺癌患者，經過化療放療后，在未行EGFR檢測的情況下口服吉非替尼(250 mg/d)。5個月后，復查肺CT時發現ILD，立即停用吉非替尼，口服較低劑量潑尼松(20 mg/d)，每周減少5 mg。3.5個月后磨玻璃影消失，ILD好轉，而腫瘤療效評價疾病穩定(SD)。再次給予吉非替尼原劑量(250 mg/d)聯合N-乙酰半胱氨酸(劑量600 mg，口服3次/d，共11個月)治療。該患者獲得了長達20個月的無進展生存期(PFS)和30.5個月的總生存期(OS)。(3)更換為其他 EGFR-TKI藥物〔28～33〕，聯合或不聯合激素:Takeda等〔28〕報道了1例EGFR19外顯子缺失突變晚期肺腺癌患者，口服吉非替尼第24天發現ILD，ILD控制后更換為厄洛替尼(150 mg/d)，后未出現厄洛替尼相關 ILD。Fukui等〔29〕報道了 1例 EGFR19外顯子缺失突變肺腺癌患者，應用吉非替尼導致ILD，ILD控制后，減量口服厄洛替尼(50 mg/d)聯合潑尼松(30 mg/d)治療，未引起ILD。Tian等〔30〕報道了1例未行基因檢測的晚期肺腺癌患者，吉非替尼治療導致ILD，ILD控制后更換為厄洛替尼(75 mg/d)聯合潑尼松(20 mg/d)，未再發生 ILD。許多等〔31〕報道了1例肺腺癌患者，多線治療后，應用吉非替尼導致ILD，ILD得到控制后，應用埃克替尼治療，在后續2個月隨訪中，未再出現ILD。另外，有文獻〔32，33〕報道了2例吉非替尼引起ILD控制后，更換為厄洛替尼后導致厄洛替尼相關性ILD的案例，在ILD控制后的后續治療中，一例患者〔32〕口服厄洛替尼(從小劑量25 mg開始逐漸加量)聯合潑尼松(10 mg/d)，另一例患者〔33〕更換為阿法替尼(20 mg/d)聯合潑尼松(30 mg/d)，結果2例患者均達到SD且ILD未加重。綜上，對于吉非替尼治療導致的ILD得到控制后，哪些患者可以再次使用EGFR-TKI藥物治療，根據相關文獻報道患者的病例特點，有如下幾種情況:(1)初始應用吉非替尼抗腫瘤療效顯著。(2)ILD發現早，經有效控制后，短期內癥狀及影像學明顯改善。(3)患者有再次應用吉非替尼的意愿。(4)再次口服吉非替尼期間，可以聯合小劑量激素，或者N-乙酰半胱氨酸等藥物。(5)再次口服吉非替尼期間，應嚴密觀察患者癥狀，動態監測肺CT。

綜上，吉非替尼導致的ILD起病急、死亡率高，機制目前尚不完全明確。用藥后需密切注意相關副作用，一旦確診為ILD，需及時停藥，并給予及時有效的治療，可降低患者死亡風險。ILD得到控制后，哪些患者可以再次使用EGFR-TKI藥物，目前尚缺少大量的臨床資料。如何選擇最佳人群，充分展現EGFR-TKI藥物治療的效果，同時最大可能避免藥物治療的相關毒副作用，需要在臨床中不斷總結。