肝缺血再灌注損傷過程中細胞自噬的研究進展

宋 虎，王 振，杜晨陽綜述，張建軍審校

（1.天津醫科大學一中心臨床學院移植科，天津300192；2.天津市第一中心醫院移植科，天津300192）

肝臟缺血再灌注損傷（liver ischemia-reperfusion injury,LIRI）是肝臟外科實踐中常見的一種組織器官損傷，對肝臟手術效果和患者生存預后至關重要。近年來，臨床上移植供體主要來源于心臟/循環死亡捐獻（donation after cardiac death/donation after circulatory death,DCD），但由于移植供體的短缺使得邊緣供體使用的增加更加重了這一損傷，從而增加移植后供體原發性功能低下或無功能的風險。邊緣供肝移植后會先發生熱缺血和/或冷缺血中斷血流以及氧供，然后再灌注后血流和氧供的恢復迅速導致急性炎癥反應，從而引起顯著的肝細胞損傷和器官功能障礙[1]。其主要機制是缺血缺氧后細胞內三磷酸腺苷（ATP）的大量消耗，導致細胞能量代謝障礙，細胞內鈉離子和氯離子的堆積進而發生鈣平衡紊亂和細胞腫脹，再灌注后在腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）等誘導下產生活性氧（reactive oxygen species,ROS）進而發生氧化應激導致急性炎癥反應。LIRI是一個因素較多、環節相扣、機制復雜的病理過程，除了氧化應激反應還包括細胞內鈣超載、微小血管內皮損傷、細胞炎癥、細胞凋亡和自噬等。越來越多的研究表明LIRI與細胞自噬有著密切關系。研究發現自噬不僅對缺血再灌注損傷起雙向調控的作用，而且還會受非編碼RNA（noncoding RNA）的調控，另外線粒體自噬（mitophagy）近幾年在LIRI的作用越來越受到關注，但其中具體調控機制尚未完全闡明，仍需進一步研究。因此，本文就自噬在LIRI的作用機制進行綜述，以期為臨床肝保護提供一些新的研究線索。

1 自噬的概述

細胞自噬（autophagy）是大多數真核生物的一種細胞內的自我消化通路，是泛素-蛋白酶體系統之外，胞漿內利用溶酶體對長壽命蛋白、自身衰老細胞以及受損的細胞器和大分子物質進行高度保守的生物學降解過程[2]。在這個過程中，在大量的自噬相關基因（autophagy associated gene,ATG）的調控下從粗面內質網的無核糖體附著區脫落的雙層膜包裹部分胞質和細胞內需降解的細胞器、蛋白質等成分形成自噬體（autophagosome），并與溶酶體（lysosome）融合形成自噬溶酶體（autolysosome），降解其所包裹的內容物，以實現細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新。自噬是一個多方面、連續的過程，包括起始、伸長、成熟和退化，其中由一系列高度保守的細胞自噬相關基因（ATGs）參與并通過多種信號通路傳導調控自噬的發生。在以往的研究中Beclin1（ATG6）、LC3（ATG8）、ATG12、ATG7、ATG5 等自噬相關蛋白以及 ATG12-ATG5和ATG8-PE兩個泛素樣通路被證實在細胞自噬過程中起重要作用[3-4]。

2 自噬與缺血再灌注損傷

研究表明多種疾病的發病機制涉及到自噬，如神經細胞變性、炎癥性腸病、衰老、腫瘤的發生與發展等[5]。在多種器官缺血再灌注損傷中自噬也發揮著重要的作用，研究發現當器官發生缺血再灌注損傷時，損傷器官自噬水平會上調：大鼠心臟缺血再灌注處理后，心肌細胞內自噬水平明顯增加[6]；小鼠腎臟缺血再灌注損傷模型發現腎小管上皮細胞自噬水平上調[7]；另外LIRI很大程度上是由細胞自噬介導的，在LIRI模型中，也發現肝細胞自噬活動的增強，表明LIRI與細胞自噬也有著密切關系，然而，其潛在的機制仍不完全清楚。在肝缺血再灌注期間，自噬是由炎癥介質上調，如：TNF-α和ROS，并通過清除功能障礙的線粒體、降解錯誤折疊的蛋白質和產生腺苷三磷酸（ATP）來限制ROS的產生，減輕內質網（ER）應力和恢復細胞的能量，從而保護肝細胞免受損傷，促進肝細胞在饑餓狀態下存活，對于維持內環境的穩態是不可或缺的[8]。自噬障礙可導致線粒體損傷的積累，使有害信號分子釋放并在細胞間迅速傳播，導致細胞死亡。另外，自噬還可以依賴包括JNK（c-Jun N末端激酶），CaMKK（鈣調蛋白依賴性蛋白激酶），LKB（肝激酶 B），AKT（蛋白激酶 B），Sirt1（沉默調節蛋白1），PERK（蛋白激酶RNA樣內質網激酶），PDGF（血小板衍生生長因子），AMPK（AMP激活蛋白激酶）和p53介導的信號通路以及通過調節某些轉錄因子（NF-κB、HIF-1、IRF-1等）的表達來放大對LIRI的作用[9]。因此，自噬是肝功能和細胞存活過程中必不可少的，其與LIRI也是存在密不可分的關系。

3 自噬與肝缺血再灌注的研究進展

隨著自噬在LIRI的研究不斷深入，其潛在的機制也漸漸變得清晰。不僅更深入研究細胞自噬對LIRI的雙向調控作用，而且自噬的研究還延伸到非編碼RNA的調控領域。另外線粒體自噬近幾年在LIRI的作用越來越受到關注，但其中機制仍需進一步研究。

3.1 自噬的雙向調控作用 自噬在組織臟器缺血再灌注處理過程中起到雙向的調控作用，是決定細胞存活或凋亡的關鍵。在適度缺血再灌注損傷的條件下，自噬體包裹消化受損細胞器，為細胞提供能量，自噬障礙可導致受損細胞器的積累，使有害信號分子釋放并在細胞間迅速傳播，最終導致細胞死亡；但是超過細胞承受范圍的再灌注損傷，導致細胞自噬水平過高，自我消化過度，則會引發自噬性細胞死亡。細胞自噬已經長期被公認為是一種避免細胞死亡以及對細胞應激的適應性反應。在正常組織器官中，自噬執行降解長壽命蛋白，降解線粒體，調節細胞脂質代謝，調節免疫反應和調節細胞死亡的作用。當細胞經受代謝應激時自噬被激活，例如缺血和缺氧，在這些條件下抑制自噬可導致細胞死亡增加。相反，誘導自噬可以保護動物免受缺血再灌注損傷。現有的研究也證實細胞自噬在LIRI期間發揮著雙向的作用：DCD提供的肝臟在缺血后引起的代謝應激和氧化應激，特別是熱缺血，再灌注激活了一系列關鍵細胞器的應激反應，在移植后易產生如缺血性膽管狹窄等嚴重并發癥，其中，熱缺血再灌注損傷參與細胞的變性過程，這一過程受自噬作用的刺激[10]。但是自噬在缺血預處理（ischemic preconditioning，IP）中的作用以及在LIRI的保護作用及其調節機制仍然知之甚少，最近的研究表明，自噬在保護LIRI中也起著重要的作用。例如：血紅素加氧酶-1（HO-1）可以預防LIRI，限制發生和誘導抗凋亡反應[11]；Liu等[12]證實黃芩素通過誘導HO-1介導的自噬防止肝細胞損傷；Wang等[13]也發現ZnPP減少HO-1表達并隨后抑制自噬，以此通過線粒體凋亡途徑加重肝細胞缺血再灌注損傷并具有促凋亡作用。另外，對于缺血預處理的研究發現適當的缺血預處理可以降低LIRI的程度，從而發揮自噬的有利作用，如：缺血預處理誘導自噬后可降低移植物排斥反應的發生率[14]；缺血預處理對LIRI的有效作用與減少凋亡性細胞死亡以及保持肝臟組織中的ATP含量有關[15]。自噬在肝臟缺血再灌注期間發揮的保護作用，對減少肝移植后發生的損傷有著重要的治療意義，因此，在缺血再灌注損傷過程中，根據受損細胞狀態及自噬作用，適當干預自噬調控通路，可有效保護細胞缺血再灌注損傷。

3.2 非編碼RNA調控自噬在肝臟缺血再灌注的作用 近年來自噬對于肝臟缺血再灌注的作用的研究不斷趨于非編碼RNA水平。長鏈非編碼RNA（LncRNA）已被認為是各種組織和器官主要的轉錄物，并可能在許多生物過程的調節中發揮重要作用。但目前lncRNA主要在腫瘤的領域研究較多，在缺血再灌注損傷方面的研究甚少，有研究發現一種稱為壞死相關因素（NRF）長鏈非編碼RNA可以靶向調控mir-873和RIPK1（受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1）/RIPK 3（受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶3）來調節心肌細胞壞死[16]；另外腎臟缺血再灌注導致急性腎損傷和缺氧誘導因子1α（HIF-1α）調控LncRNA-PRINS的表達可能參與調節激活正常T細胞表達和分泌[17]。lncRNA H19表達上調可通過激活自噬誘導腦缺血再灌注損傷，增加缺血性腦卒中的風險[18]。lncRNA已經證實在腎臟、心肌缺血性損傷以及缺血性腦卒中都有一定作用，但是與肝臟缺血再灌注的作用研究甚少。當前研究使用微陣列技術在LIRI后確定小鼠血漿中的LncRNA譜。結果顯示肝內缺血再灌注損傷后血漿和肝臟中失調的lncRNAs譜的相關性可進行可比性分析。在LIRI期間，血漿LncRNA失調的來源不限于肝細胞。分析一些循環中的變化LncRNA水平可用于評估LIRI的嚴重性。未來lncRNAs的研究將成為評估缺血性肝損傷的新型生物標志物[19]。

此外微小RNA（miRNA）也被證實有調控自噬參與LIRI的作用。微小RNA是一類大約21～23個核苷酸大小的非蛋白質編碼性RNA分子，與靶基因mRNA的3′端非翻譯區（3′-untranslated region，3′-UTR）特異性結合，引起 mRNA 降解或抑制蛋白質翻譯，從而將靶蛋白控制在生命體活動的最佳狀態[20]。在功能上，miRNA參與調控多種細胞分子事件，包括增殖分化凋亡等。miRNA還參與多種細胞代謝過程而且其表達失調與多種疾病有關。研究顯示，miRNA在細胞自噬通路調控中扮演重要角色[21]，miRNA可通過抑制靶基因表達調控自噬，進而影響器官缺血再灌注損傷。對于心肌缺血再灌注損傷的研究中發現：抑制miR-497可抑制細胞凋亡和促進細胞自噬進而改善心肌缺血性損傷[22]。遠端缺血預處理后miR-144水平降低可對心肌缺血再灌注損傷起到保護作用[23]。miRNA在肝細胞自噬通路調控中同樣也有重要作用，我們前期研究也發現：miR-17在LIRI中通過抑制Stat3表達上調自噬，加重LIRI的程度[24]；miR-30b通過抑制Atg12-Atg5結合降低自噬從而保護肝缺血再灌注損傷[25]；也有研究表明抑制miR-34a表達可增強SIRT1表達，下調自噬，繼而通過p65/p53脫乙酰化保護肝免受損傷[26-27]。微小RNA在自噬與LIRI的相關研究可能作為調節LIRI的新的治療靶點。

3.3 線粒體自噬在LIRI中的作用 線粒體是細胞內氧化磷酸化的場所，為細胞生命活動提供能量，在細胞生存和死亡中扮演著重要角色。心、腦、肝等器官富含豐富的線粒體，且在缺血/缺氧的環境中會造成損傷。線粒體是對低氧反應最為敏感的細胞器，在低氧下線粒體功能將發生重大調整以適應低氧環境；細胞在低氧應激時受到的最大威脅并不是由于線粒體氧化磷酸化受抑制而導致的ATP生成的減少，而是電子傳遞鏈最后的電子受體氧分子供應不足導致ROS的大量產生。ROS攻擊細胞內的脂類、蛋白質DNA等大分子物質，甚至是細胞器，使它們發生氧化損傷，最終威脅細胞的生存。缺血再灌注損傷機制復雜，首先涉及缺血、缺氧導致的線粒體損傷及ROS的產生及其介導的細胞凋亡和自噬過程，其次是細胞損傷產生的損傷相關分子模式（damage associated molecule pattern,DMAP）介導的固有免疫炎癥反應產生的再損傷過程[28]。其中，線粒體功能受損是缺血再灌注損傷的關鍵病理過程，可直接影響細胞能量代謝，并誘導線粒體相關細胞壞死、凋亡和自噬[29]。細胞通過雙層膜包裹降解受損或老化的線粒體保障細胞內氧化還原的穩態，就是線粒體自噬[30]。線粒體自噬是一個調節線粒體穩態和及時消除損傷的線粒體的關鍵的細胞過程[31]。其激活過程涉及多種通路的調控：Parkin和Pink1蛋白參與了膜電位降低引起的線粒體自噬的發生[32]，Parkin是由PARK6基因編碼的含有465個氨基酸的E3泛素連接酶，它介導受損線粒體的清除，Pink1編碼的蛋白質是一種線粒體膜定位的磷酸激酶，對維持線粒體的穩態和功能具有重要作用[33]，當線粒體損傷后，線粒體膜電位下降，導致Pink1蛋白在損傷線粒體上的積累，進而吸引Parkin到損傷的線粒體上，Parkin可以使線粒體外膜上的很多蛋白發生泛素化，從而能夠募集其它相關蛋白介導線粒體自噬的發生[34]。BNIP3/Nix也介導線粒體自噬發揮作用[35]，BNIP3和Nix是Bcl-2家族中BH3-only亞家族成員蛋白主要定位于線粒體外膜，當細胞處于缺氧環境時表達上調[36]。BNIP3和Nix通過LC3互作區域（LIR）直接結合LC3（哺乳動物中Atg8同系物）來激活線粒體自噬[37-38]。BNIP3還通過介導線粒體自噬使線粒體氧化磷酸化進而發生線粒體膜電位缺失和細胞凋亡[39]。

肝臟是富含線粒體的器官，單個肝細胞擁有數百個線粒體，以滿足執行多種代謝功能所需的大量能量。對于肝細胞的生存和代謝活動，有功能的線粒體是絕對必要的，這些雙膜細胞器也參與細胞凋亡和壞死。當肝細胞暴露于氧化應激，鈣超載或缺血再灌注，會促使線粒體發生通透性轉換，影響線粒體功能，進而線粒體發生去極化、解偶聯和膨脹溶解，導致細胞氧化磷酸化缺陷，毒性代謝物的積累，能量損失，最終導致ATP耗竭，細胞死亡，還可誘導缺血肝臟和其他器官的細胞凋亡[40]。在前期研究過程中，我們通過透射電鏡觀察發現在LIRI中自噬現象及自噬水平的變化主要表現在肝細胞線粒體自噬上，而線粒體自噬水平對肝細胞存亡至關重要。據此，我們認為靶向干預LIRI中線粒體自噬水平的高低，可直接影響LIRI程度。最近的研究發現，在缺血再灌注后鈣蛋白酶2介導的Atg7和Beclin-1的降解損害線粒體自噬，導致線粒體滲透性轉變（MPT）依賴性肝細胞死亡[41]。也有研究表明肝臟缺血后SIRT1/MFN2軸可控制線粒體自噬和線粒體功能[42]。SIRT1可提高線粒體恢復和自噬來減輕缺血性肝損傷[43]。雖然提高線粒體自噬可為對抗再灌注損傷提供新的研究策略，但依然存在未知的機制，如缺血再灌注后線粒體對非實質細胞的影響，缺血性肝臟不同類型的線粒體自噬的信號通路與正常肝臟相比的區別等。這些問題的未知都限制了線粒體自噬的臨床應用。探索線粒體自噬與LIRI的作用機制可能有希望為肝移植后并發癥的治療以及提高供肝在受者體內的存活率提供新的治療策略。

4 小結

肝移植是目前終末期肝病患者唯一的，也是最有效果的治療方案。但是由于供體器官短缺，邊緣供肝數量的增加，使得這些供肝特別容易在移植手術后發生缺血再灌注損傷。缺血再灌注損傷的存在，很大程度上影響了肝移植術后患者的生存，常導致患者發生嚴重的術后并發癥，給肝移植的預后帶來了嚴峻的挑戰。通過探尋LIRI與自噬的關系，可以為肝移植后并發癥的控制以及缺血再灌注損傷的處理提供新的治療方案，從而減少肝移植術后并發癥的發生，提高供肝質量及患者移植后的存活率。

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