挪威抗菌藥物管理經驗及對我國的啟示Δ

宋捷，林海，胡曉靜，蔣璐伊，金春林（上海市衛生和健康發展研究中心/上海市醫學科學技術情報研究所，上海 200031）

據2016年《柳葉刀》雜志報道，2000-2010年全球人用抗菌藥物的銷量增長了36%[1]。抗菌藥物的消費結構也正悄然發生變化，更新、更廣譜的抗菌藥物逐漸占據了更大的消費比重；與此同時，致病菌中的耐藥菌株出現得更快、更普遍[2]。由于新型抗菌藥物盈利空間有限，當前抗菌藥物的研發已遇瓶頸[3]，抗菌藥物的謹慎和合理使用已成為世界各國的共識[4]。挪威王國（The Kingdom of Norway，Kongeriket Norge，下文簡稱“挪威”）是全球抗菌藥物使用最為規范的國家之一[5]。挪威政府在應對抗菌藥物耐藥性問題上，從原因、結果、預防措施等角度出發，有一套完整的應對方案，對我國抗菌藥物管理長效機制的建立、合理用藥水平的提高均具有重要的借鑒意義，現介紹如下。

1 挪威抗菌藥物使用概況

挪威位于北歐斯堪的納維亞半島西部，東鄰瑞典，東北與芬蘭和俄羅斯接壤，南同丹麥隔海相望，西瀕挪威海。全國設1市18郡。截至2016年9月，挪威人口達到527萬[6]。

挪威國家衛生服務體系采用半集權管理模式，從國家層面至地方層面沒有非常嚴格、直接的管轄隸屬關系[7]。初級衛生服務主要由自治市政府（Municipality）負責管轄，專科衛生服務則由中央政府通過地區性健康管理局進行管理[8]。2016年，挪威人均衛生費用為7 591美元，衛生總費用占國內生產總值的10.5%[9]。作為高稅收、高福利的國家，挪威衛生總費用主要來源于中央和地方政府稅收及國民保險計劃，公民自付比例僅占衛生總費用的15%[7]。挪威居民的健康狀況總體良好，2017年男性和女性的人均期望壽命分別為80.6歲和84.2歲[10]。

包括挪威在內的北歐五國（挪威、瑞典、丹麥、芬蘭、冰島）是全球公認的抗菌藥物使用管理最為嚴格的國家。抗菌藥物在挪威屬于嚴格的處方藥物，在各領域的使用均受到嚴格管制。自2002年起，挪威相關部門強制要求挪威人用和獸用抗菌藥物批發商公開銷售數據，并建立了基于銷售數據的抗菌藥物使用監測體系，監測數據全面覆蓋了初級診所、醫院、食用牲畜養殖業、水產養殖業、寵物業等領域，逐步形成了抗菌藥物使用和細菌耐藥性年度報告制度[11]。2016年挪威細菌耐藥性年度報告顯示，近幾年挪威抗菌藥物的用量在醫療衛生、肉制品生產、水產養殖業均呈下降趨勢，并一直保持在較低水平；青霉素類抗菌藥物占所有抗菌藥物將近一半的銷售量。從人群消費情況看，2016年人群系統性使用的抗菌藥物量與2015年相比下降了5%；85%的抗菌藥物處方由初級診所開具，青霉素類（41%）、四環素類（19%）、大環內酯和林可霉素類（8%）抗菌藥物占門診處方較大比重；住院患者抗菌藥物使用量占人群系統性抗菌藥物處方總量的7%，用藥結構與門診處方存在差異，其中青霉素類（50%）、第三代頭孢菌素類（17%）抗菌藥物占住院處方較大比重。從農林牧漁產業消費情況看，經政策的正確引導和有效疫苗的引入，挪威食用牲畜養殖業、水產養殖業的抗菌藥物用量在經歷20世紀90年代的大幅下降后一直維持在較低水平。

2 挪威抗菌藥物管理經驗

為防范細菌耐藥風險，加強抗菌藥物使用管理，挪威政府制定了“抗菌藥物耐藥國家行動計劃”，在相關領域全方位地建立了管理監測體系和研究合作平臺，定期更新相關指南，規范處方行為，普及合理用藥知識，加強國際間交流合作，取得了良好的管控效果。

2.1 戰略性的國家行動計劃

為了防范耐藥風險、控制院內感染，挪威政府自2000年起就開始制訂宏觀而具體的系列國家行動計劃，包括2000-2004年、2004-2006年、2008-2012年、2015-2020年4個階段。每個階段行動計劃均以“控耐藥、控感染”為核心目標，從背景、現狀、主要目標、行動措施等方面進行介紹，并作出了詳細布置和具體規劃[12-13]。

隨著全球耐藥性問題加劇、各領域感染控制要求日趨嚴格，挪威國家行動計劃更加凸顯了其戰略性，向著規范化、精細化、國際化方向發展。“2015-2020年抗菌藥物耐藥國家行動計劃”由挪威衛生和照護服務部、漁業部、農業和食物部、氣候和環境部共同簽署發布，主要目標是減少抗菌藥物的使用總量，確保抗菌藥物在各領域的謹慎使用，加大對耐藥性產生機制相關研究的力度，使挪威成為全球抗菌藥物合理使用的主要推動者。在醫療衛生、動物飼養、漁業、氣候環境領域分別制定了可測量、可評估的具體分目標。行動計劃聚焦的領域包括提升公眾合理用藥認知、加快耐藥機制研究、規范處方行為、控制感染風險、更新指南規范、加強國際合作等方面[13]。全方位的頂層設計、可量化的行動目標對國家行動計劃的執行起到了很大的推動作用。

2.2 健全的監管體系和網絡

在耐藥性監測方面，挪威主要通過法律、法規和指南規范相應用藥行為。由于廣泛涉及到人群、畜牧業、養殖業、漁業、農業、環境等各個領域，相關政府部門、學術團體、研究機構都在不同層面廣泛、協同地參與監管過程，形成了健全的監測體系和監測網絡。

在人群耐藥性監測方面，挪威公共衛生研究院（Institute of Public Health）主要負責監測挪威傳染性疾病的發病和流行情況，其開發的“挪威傳染性疾病監測系統”（Norwegian Survellance System for Communicable Diseases）通過持續系統地收集、分析、監測、報告挪威人群傳染性疾病的相關信息，及時有效地對耐藥菌引起的傳染性疾病采取相應的防控舉措[13]。由北挪威大學附屬醫院微生物和感染控制部參與發起的“人群耐藥病原菌監測計劃”（Norwegian Surveillance System for Antibiotic Resistance in Microbes）基于人用抗菌藥物批發商的銷售數據，每年定期發布挪威抗菌藥物使用及耐藥情況[11]。挪威公共衛生研究院的“感染控制系統”（Norwegian Surveillance System for Antibiotic Use and Healthservice Related Infections）則針對術后感染和醫療機構病原菌耐藥率進行監測。各郡縣政府和挪威衛生監察董事會（Norwegian Board of Health Supervision）負責受理對醫師抗菌藥物處方行為的投訴和舉報，對有違規定的行為或個人予以警告甚至取消醫師處方權。此外，一些專業學術團體如挪威初級保健抗菌藥物中心（Norwegian Antibiotic Centre for Primary Care）、國家競爭力中心抗菌藥物使用專業服務機構（National Competence Center for Antibiotic Use in the Specialist Health Service）、抗菌藥物委員會等也在各自職責范圍內參與人群病原菌耐藥性監測方面的工作[13]。

在動物和食物耐藥性監測方面，挪威是目前歐洲為數不多的建立了健全的動物用藥耐藥性監測體系的國家之一。挪威食品安全局（Norwegian Food Safety Authority）負責對食品生產全產業鏈進行監管，該機構與獸醫研究所（Veterinary Institute）通過“OK監測計劃”（OK Programs）對動物和食物中病原菌的耐藥性趨勢進行監測。此外，獸醫藥品注冊局（Veterinary Pharmaceutical Register）、動物耐藥病原菌監測計劃（Norwegian Surveillance Program for Antibiotic Resistance in Microbes from Feed，Animals and Nutrients）、歐洲動物抗菌藥物消費監測計劃（European Surveillance of Veterinary Antimicrobial）也會定期收集與發布動物、食品生產過程中的一些基礎性數據，對抗菌藥物使用情況和趨勢起到監測、評估、預警的作用[13]。

2.3 科學的行業指南

挪威抗菌藥物使用在人群、動物等各領域都制定有相應的指南與規范，并會定期更新和修訂，確保最新指南的可及性。

針對人用抗菌藥物的使用，挪威基于GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）評判的循證依據、全國抗菌藥物使用數據、流行病學數據以及抗菌藥物耐藥性分布數據[14]，制定了分別針對社區診所和醫院兩套不同的全國性行業指南。社區診所抗菌藥物使用指南由挪威初級保健抗菌藥物中心定期更新，通常不考慮價格因素。所使用的抗菌藥物大多數都是較為傳統、常用的藥物，價格相對低廉。醫院抗菌藥物使用指南由國家競爭力中心抗菌藥物使用專業服務機構定期更新。由于大多數抗菌藥物都是基于非劣效性的臨床試驗結果批準上市的，因此在缺乏療效更好的抗菌藥物使用證據的情況下，價格、潛在副作用、給藥難易度等因素在醫院臨床決策中起著決定性作用。新的抗菌藥物由于價格昂貴，而且往往使用后會很快出現耐藥菌株，故挪威醫院在引進此類藥物時通常采取保守的態度，因此新的抗菌藥物一般不會被列入到挪威醫院用藥指南中[14]。

社區診所和醫院抗菌藥物使用指南對醫師執業行為具有一定的約束作用。雖然無明確法律要求醫師必須遵循指南，但醫師在開具指南推薦范圍外的抗菌藥物處方時需要記錄原因并存檔。不同地區抗菌藥物處方差異在一定程度上是允許存在的[15]。醫師開具處方若完全背離指南后果會比較嚴重，甚至會被吊銷行醫執照。挪威目前正考慮在對醫師抗菌藥物用藥監管中引入同行評議系統，通過該系統開具的處方，醫師可收到其他醫師對其用藥習慣的反饋信息，以幫助醫師更好地調整個人的用藥習慣[14]。

2.4 廣泛的國際合作

在合理用藥和耐藥性監測方面，挪威致力于達成抗菌藥物合理使用的國際共識，積極參與建立長期、有效的國際間合作機制。挪威政府積極維護和鞏固世界衛生組織（World Health Organization）、聯合國糧農組織（Food and Agriculture Organization of the United Nations）、世界動物衛生組織（World Organization for Animal Health）在抗菌藥物全球行動計劃中的領導核心地位，積極參與衛生、農業、外交政策等領域國際合作框架標準的建立，不斷優化多領域全球耐藥菌監測體系的建設，向全球基金、世界銀行等機構提供財力支持，助力發展中國家合理用藥領域的健康發展，與其他歐美國家通過“抗菌藥物耐藥聯合行動計劃”（Joint Programming Initiative on Antimicrobial Resistance）等國際聯合計劃共同探討激勵性更強的新型診斷試劑、藥物、疫苗研發相關政策的制定，促進相關領域的國際合作。

此外，位于挪威公共衛生部的世界衛生組織藥品編碼和統計合作中心由挪威政府籌資運營，一直致力于推動“藥物標準化分類和編碼體系”（Anatomical Therapeutic Chemical System）的發展，以助力全球藥物利用研究，使抗菌藥物使用的國際化比較與研究得以實現。

3 挪威經驗對我國抗菌藥物管理的啟示

抗菌藥物耐藥是當前全球面臨的重要公共衛生問題。我國作為人口大國，是進出口貿易活躍的新興市場國家，在抗菌藥物使用和耐藥性監測進展方面也受到了來自世界的關注。近年來，我國政府高度重視抗菌藥物管理、遏制細菌耐藥等相關工作，逐步建立了與國際接軌的監測體系和國家行動方案，參與了全球行動計劃的制定。2016年，14個部委共同簽署了《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016-2020年）》；2017年，在杭州召開的G20峰會上發布的公報中第46條即涉及遏制抗菌藥物耐藥。各相關部門圍繞抗菌藥物的研發、生產、流通、使用、環境保護、宣傳教育和國際合作等方面采取了一系列措施，取得了積極成效。但抗菌藥物管理中仍存在一些不容忽視的問題：地域間管理狀況差距較大、抗菌藥物科學化管理系統有待建立、基層醫務人員用藥水平不高、抗菌藥物的使用結構不合理、遏制細菌耐藥的技術支撐體系存在短板等[16]。而挪威先進的抗菌藥物管理體系和制度可供我國相關管理部門和行業組織借鑒。

3.1 持續健全抗菌藥物管理頂層制度設計

挪威戰略性的系列抗菌藥物管理國家行動計劃作為全國綱領性的文件，總體目標明確，并對各領域的抗菌藥物管理機制起到了統籌協調的作用，并在相關領域制定了具體目標和措施，取得了良好的管控效果。近年來，我國政府也全面啟動了應對細菌耐藥聯防聯控工作機制，《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016-2020年）》從國家層面明確了細菌耐藥的綜合治理策略和措施[17]。未來應考慮建立更為公開透明的監測和評價體系，將監測數據向研究機構及相關人員公開，注重政策實施后的反饋和評價，并不斷持續改進。

3.2 實現對抗菌藥物使用監測的全面覆蓋

挪威等歐洲國家根據抗菌藥物消費數據、結算報銷數據基本實現了對抗菌藥物使用監測的全面覆蓋。在我國，國家層面的抗菌藥物使用監測數據的獲取主要基于2005年建立的抗菌藥物臨床應用監測網和細菌耐藥監測網，該網的監測數據主要覆蓋全國大部分地區的三級醫院和信息化程度較高的二級醫院[18]。社區衛生服務機構和大部分二級醫院由于缺乏相應的信息化系統和自動上報網絡，數據獲取較為困難，而這部分機構抗菌藥物使用量也占據了相當大的比重。數據缺失所致的監測結果偏倚使得在一定程度上無法客觀、準確地反映人群用藥的真實情況。因此，應當加快推進醫療機構，尤其是基層醫療機構的信息化進程。利用藥品采購數據對抗菌藥物進行監測是一種成本低、效果好、較為可行的策略[19]。此外，對具備一定規模的養殖業的用藥情況進行登記是目前對我國獸用抗菌藥物監測的可行路徑。對以家庭為單位的養殖業的用藥情況，則應鼓勵農業部門通過抽樣進行現狀調查和監管，對明令禁用的抗菌藥物品種應加大執行力度。

3.3 不斷完善監測和評價指標體系建設

包括挪威在內的一些歐洲國家相繼于20世紀90年代在國家層面成立了研究組，實施抗菌藥物使用和耐藥性監測項目，并逐漸形成和建立了完整、連續、公開的年度報告制度[20-21]，各國報告均采用國際通用的藥品編碼體系和評價指標，以便于不同國家之間的橫向比較。我國衛計委于2016、2017年連續兩年發布了《中國抗菌藥物管理和細菌耐藥現狀報告》[16]。但由于我國醫療機構用藥結構不同于歐洲國家、用藥監測數據尚未實現全面覆蓋、現階段所采用的評價指標缺乏國際可比性、一些國際通用的抗菌藥物使用和用藥質量評價指標尚未廣泛應用等，加之農業部門雖然已啟動了較長時間序列的耐藥性監測，但尚未對外公開報道，因此導致我國尚無法實現與其他國家的橫向比較。因此，應當加快與先進國家對接，加強國際合作交流，積極參與國際抗菌藥物使用監測領域國際標準規范的建立，不斷完善我國監測和評價指標體系建設，加快建立一套既符合我國國情、又具有國際可比性的用藥監測評價體系。

3.4 重新評估我國抗菌藥物用藥結構，促進合理用藥

與挪威等一些北歐國家以青霉素和窄譜抗菌藥為主的用藥結構[6，13]不同，我國醫療機構青霉素等傳統抗菌藥物的使用量普遍偏低，基層醫療衛生機構呈現“高頻率使用注射劑、抗菌藥物和皮質激素”等用藥特點[22]。一味追求更新、更強效的抗菌藥物將會導致“無藥可用”。因此，針對當前國內抗菌藥物的用藥結構，應嚴格控制注射劑型、廣譜長效劑型的使用。與此同時，應當進一步規范抗菌藥物在各領域的使用，及時更新并發布相應指南與規范，加強醫務人員和相關從業人員抗菌藥物合理應用與耐藥控制培訓教育，加強政府、行業組織、第三方機構、社會的聯合監督，加大聯合懲戒力度，提高違規成本，提升處方管理效能。

3.5 提升社會合理用藥意識，促進各方通力合作

除了政府、行業組織在抗菌藥物管理體系中扮演重要角色外，抗菌藥物的處方人員、社會公眾、主流媒體等的規范用藥意識對于合理用藥良好氛圍的形成也至關重要。隨著我國抗菌藥物管理工作的不斷深入和細化，提升社會合理用藥意識亟需各方的廣泛參與和配合。相關處方人員應當不斷積累豐富的用藥經驗，及時追蹤國內外藥物指南的更新和修訂，確保自身具備嚴謹規范的用藥意識，并對患者做好用藥解釋和用藥指導。社會公眾也應當主動提升個人合理用藥認知水平，積極了解合理用藥和耐藥性產生的相關知識和常識，以減少個人不當用藥。各類主流媒體可通過解讀相關政策、設立科普欄目、印發宣傳手冊等傳播方式提高公眾對合理用藥常識的可及性，使公眾對合理用藥的正確認知從被動接受向主動理解轉變。只有整個社會合理用藥意識不斷增強，才能從根本上保證抗菌藥物管理的有效性和可持續性。

4 結語

抗菌藥物的合理使用與有效管控是世界各國政府的基本職責，更是世界人口健康發展的重要保障。在健康中國戰略的新時代背景下，我國醫藥衛生行政部門可以挪威等北歐國家經驗為借鑒，持續健全抗菌藥物管理頂層制度設計，加快實現抗菌藥物使用監測全面覆蓋，不斷完善監測和評價指標體系建設，重新評估用藥結構，提升社會合理用藥意識，在科學證據的基礎上謹慎合理使用抗菌藥物，以應對耐藥威脅。

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