衰弱癥與代謝綜合征、腸道菌群研究進展

張啟晨 陳 潔

(復旦大學附屬華東醫院 復旦大學老年醫學中心，上海 200040)

衰弱癥是一種常見的老年綜合征，臨床表現為骨骼肌量減少(少肌癥)，炎癥和神經內分泌系統功能異常及能量調節能力下降〔1〕。老年人罹患衰弱癥后出現較差預后如跌倒、致殘、住院率及病死率的風險大大提高〔2〕。衰弱癥尚無統一的診斷金標準，目前應用較廣泛的診斷標準是由Fried等〔3〕提出的，包括肌力下降、能量耗竭、步速緩慢、活動耐力下降及無目的性的體重下降。代謝綜合征(MS)包括血脂代謝紊亂、血壓升高、肥胖、糖代謝異常〔4〕，它在65歲以上老年人中發病率已達到40%〔5〕，有研究證實罹患MS會增加發生不良心血管事件的概率〔6〕，且MS與認知能力下降〔7〕及衰弱癥〔5〕相關。這可能與衰弱癥和MS有相同的發生機制如慢性炎癥、胰島素抵抗(IR)等相關。另外，研究發現腸道菌群隨著衰老、衰弱癥的出現發生一些特征性改變，本文將衰弱癥與MS、腸道微生態之間可能存在的關系及作用機制進展進行綜述。

1 衰弱癥與MS

1.1衰弱癥與肥胖 研究表明，超重或肥胖的中年人群在步入老年后罹患衰弱癥的風險較體重指數(BMI)正常的人群明顯提高〔8,9〕。然而，在對老年人群進行研究時結果不一致，Hubbard等〔10〕報道BMI與衰弱癥存在U形曲線關系，BMI為25.0～29.9 kg/m265歲以上老年人的衰弱指數或衰弱癥患病率最低，而Sheehan等〔11〕卻提出BMI與60歲以上人群之間呈正相關線性關聯。除了BMI，腹型肥胖也被證實與衰弱癥有聯系〔7〕。來自中國臺灣的I-Lan縱向隊列研究數據發現，在控制年齡、性別、認知功能、營養狀況、共存病及骨骼肌含量等后，向心性肥胖仍然是老年人衰弱癥的獨立危險因素〔概率比率(OR):3.57,95%CI:1.88～6.78〕〔12〕。

老年人衰弱癥中少肌癥較常見，少肌性肥胖表現為異位脂肪沉積于肌肉而骨骼肌含量降低〔13〕，為衰弱癥與肥胖的聯系提供了新方向。肥胖可誘發亞臨床性炎癥產生，進而促進少肌癥的發生〔14〕。肌肉細胞內脂肪沉積引起胰島素受體異常磷酸化，進而抑制葡萄糖轉運體(GLUT)-4進行葡萄糖轉運，產生胰島素抵抗〔15〕，另外，炎癥反應產生的腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6通過降低過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ2和CCAAT/增強子結合蛋白(C/EBP)α表達，從而抑制脂肪前體細胞完全分化為脂肪細胞，同時炎癥可誘導脂類分解為脂肪酸，結果導致脂肪組織的脂肪儲存能力下降而大量積聚在非脂肪組織中〔16〕。線粒體功能損傷、肌肉組織內沉積脂質的氧化能力下降會加劇這一過程。少肌癥與肌肉代謝異常如肌肉蛋白合成減少或分解增多有關，可能通過炎癥機制、IR及激素分泌紊亂如胰島素樣生長因子(IGF)-1、生長激素(GH)、睪酮水平下降相互作用〔17〕。

1.2衰弱癥與血脂異常 MS中的血脂異常一般包括三酰甘油(TG)升高，高密度脂蛋白(HDL)降低。TG水平與衰弱癥的有關研究結果無統一定論，雖然大多表現為TG水平升高，但尚無研究顯示其可作為老年人衰弱癥發病的危險因素〔5，12〕。HDL-膽固醇(C)升高可作為判斷老年衰弱癥患者預后良好的臨床標志〔18〕，將其與白蛋白聯合可用于預測衰弱癥的嚴重程度及全因死亡率〔19〕。與HDL對動脈硬化性疾病及心腦血管疾病的保護作用相同，其作用機制主要與HDL-C逆向轉運、抗凝功能、抗氧化活性及對血管內皮細胞的抗炎作用有關。高總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平向來被視為心血管疾病的危險因素，但在老年人群中其作用減弱，尤其在排除心血管疾病危險因子及共存病等混雜因素后。LDL在老年衰弱癥患者中未見統計學意義的升高。85歲以上老年人中，TC濃度為5.0～6.4 mmol/L和≥6.5 mmol/L時可分別降低病死率22%和38%，除了老年人較多合并共存病及高TC患者較少罹患感染、惡性腫瘤之外，還可能與老年人血管對膽固醇的易感性降低有關〔20〕。高TC水平(≥4.14 mmol/L)可作為老年衰弱癥患者的保護因素〔12〕，雖然TC<4.14 mmol/L可提示存在營養不良從而提高罹患衰弱癥風險，但在調節了營養狀況這一相關因素后這一作用僅稍微減弱，這提示衰弱癥和營養狀況在低TC水平提高老年患者死亡率中有共同作用〔21〕。最新的指南指出，對>75歲且無臨床表現的動脈硬化性心血管疾病的高TC患者不推薦使用他汀類〔22〕。

1.3衰弱癥與糖代謝異常 關于老年人衰弱癥與糖代謝異常包括糖尿病前期及2型糖尿病的研究較多，且結論基本一致，不論是空腹血糖〔12〕，反映近2個月血糖控制情況的糖化血紅蛋白(HbA1c)〔23〕、可預測糖尿病罹患的風險模型〔24〕，還是餐后2 h血糖及胰島素水平〔25〕或IR穩態模型(HOMA-IR)〔12〕，以上各指標在老年衰弱癥患者中明顯升高，且與是否合并肥胖、炎癥、共存病如心血管疾病、認知障礙等混雜因素無關。老年人衰弱癥出現異常糖代謝時產生過多的炎癥負擔〔26〕，也與IR狀態相關〔27〕，兩者與衰弱癥的聯系可能共同影響肌肉代謝，肌肉蛋白合成與胰島素合成相互抵抗〔28〕，IR又可激活肌肉蛋白通過泛素化通路分解〔29〕，肌肉量減少影響胰島素介導的葡萄糖吸收，進而加重IR形成惡性循環。炎癥指標如C反應蛋白(CRP)、IL-6、抗糜蛋白酶(ACT)在肌肉量損失時明顯升高〔30〕。葡萄糖介導的細胞內氧化應激在IR和糖尿病患者發生微血管并發癥起促進作用，葡萄糖自身氧化和糖化蛋白氧化途徑可能與衰弱癥相關〔23〕。

1.4衰弱癥與高血壓 衰弱癥與認知能力下降有相互促進關系〔31〕，而高血壓通過血管病變如腦動脈硬化導致腦卒中、血管性癡呆，引起認知功能障礙〔32〕，也有報道指出血壓的異常變化如夜間非杓形血壓能夠惡化老年人的認知功能〔33〕。收縮壓(SBP)與衰弱癥呈非線性關系，SBP<125 mmHg的人群中，SBP每增加10 mmHg則降低25%罹患衰弱癥的風險，而在SBP≥125 mmHg時則會提高約15%的風險，舒張壓(DBP)也與衰弱癥呈正相關，但其浮動范圍較SBP小〔34〕。近來一項針對高血壓與老年衰弱癥的研究分別對確診衰弱癥、衰弱癥前期及非衰弱癥的60歲以上人群的醫院測量血壓、家庭血壓監測(HBPM)及24 h動態血壓(ABPM)進行比較，最終只有ABPM的測量結果發現衰弱癥患者的24 h平均SBP水平和夜間DBP水平明顯高于非衰弱癥患者〔35〕。

然而，由于老年衰弱癥患者合并營養不良、慢性疾病等不良生理狀態的特殊性，高血壓及控制血壓在該人群中的重要性仍備受爭議〔36〕。老年人低血壓預示預后差，過度控制血壓對身體狀況較差或有認知功能紊亂的老年人有害無益〔37〕。步速減慢作為衰弱癥的常見臨床表現，研究發現當步速超過0.8 m/s時，高SBP的65歲以上人群的死亡率較BP低于140 mmHg人群升高35%，步速≤0.8 m/s的人群中未發現相似結果，而未完成6 m步行測試的衰弱程度最嚴重老年人中高SBP能降低62%死亡率〔38〕。因此，2013年歐洲高血壓和心臟病學會發布指南建議對老年衰弱癥人群的血壓控制應由了解病情的主治醫生決策并建立在監測治療的臨床效果上〔39〕。加拿大的一項聯合項目成員對老年衰弱癥合并高血壓患者開始及停止降血壓治療的具體細則提出一些推薦如下〔40〕：如SBP<140 mmHg或合并其他情況不適合用降壓藥時停止或減少降血壓藥物治療；當SBP≥160 mmHg時開始或增加控制血壓治療；治療以SBP維持在140～160 mmHg為目標；對嚴重衰弱且預計生存時間較短的患者中，以控制SBP 160～190 mmHg較合理；總的來說，使用不超過2種降壓藥物。

1.5衰弱癥與非酒精性脂肪肝(NAFLD) NAFLD作為MS肝臟表現，包括非酒精性脂肪肝炎、肝硬化甚至肝細胞癌等肝臟疾病，并可有肝外臨床癥狀如心血管疾病、肝外惡性腫瘤等，由于NAFLD發病的危險因素如血脂異常、糖代謝異常、肥胖等會隨增齡而增長，因此NAFLD在老年人中較年輕人更常見〔41,42〕。

1.5.1少肌癥患者的脂肪組織異常積聚在肝臟 肌肉組織減少的少肌型肥胖患者更容易罹患NAFLD〔43〕。IR在少肌癥及NAFLD中同時存在〔14,44〕，炎癥衰老是連接少肌癥與NAFLD存在關聯的又一機制〔45〕。

1.5.2老年人普遍存在維生素D缺乏 老年衰弱癥患者25羥基維生素D嚴重缺乏(<15 ng/ml)的全因死亡率明顯高于正常水平者，這與維生素D的活性形式1,25羥基維生素D參與骨骼肌的鈣攝取、肌纖維的成熟有關，另外維生素D缺乏會導致甲狀旁腺素(PTH)升高導致骨質疏松、骨折發生〔46〕。關于NAFLD與維生素D缺乏的研究多數報道維生素D缺乏會導致或加速發生IR、MS或NAFLD〔47,48〕，但有動物實驗發現維生素D缺乏能通過提高脂肪組織的β氧化和能量代謝，抑制肝內脂肪積聚和IR、肥胖發生〔49〕，這一矛盾雖然可能與實驗動物的品系不同有關，但還需更多的大樣本或隨機對照試驗(RCT)明確具體原因和機制。衰弱癥與NAFLD發生維生素D缺乏的可能共同機制尚未闡明，因此是否對老年衰弱癥合并NAFLD群體同時存在維生素D缺乏行維生素補充治療仍有待商榷。

1.5.3老年人罹患肝病容易出現認知能力下降 除了終末期肝病表現為肝性腦病外，近來也發現原發性膽汁性肝硬化〔50〕、慢性丙肝〔51〕等慢性肝病患者在早期即可出現神經心理損傷，因此有學者認為NAFLD可能通過造成頸動脈狹窄造成腦血管疾病從而大大降低認知功能，引起癡呆〔52,53〕。也有研究認為NAFLD患者的激素紊亂如IGF-1下降引起IR，胰島素通過調節中樞神經系統如海馬區、前皮質的糖代謝，影響大腦的執行功能，造成認知缺陷〔54〕。另外，有報道推測維生素B12、葉酸缺乏及同型半胱氨酸增多在NAFLD與癡呆相互作用相關〔41〕。

2 衰弱癥與腸道微生態

2.1腸道微生態多樣性、穩定性下降 衰老過程與腸道菌群密切相關，老年人的菌群穩定性明顯下降〔55〕，老年衰弱癥患者的核心腸道菌落如普氏菌、擬桿菌屬多樣性減少〔56,57〕。老年人肌力、咀嚼能力下降，高纖維食物攝入量減少，研究發現〔58〕低纖維飲食、營養不足與腸道微生態多樣性削弱相關。衰老會增強腸道菌落分解代謝蛋白質、脂肪的能力，擬桿菌和梭菌將蛋白質腐敗分解成有害的氨、胺類、酚類、吲哚類，對脂肪的分解則產生內毒素、低度炎癥〔59〕，而對碳水化合物的消化分解能力降低。多糖類可通過腸道菌落如柔嫩梭菌群發酵產生短鏈脂肪酸如丁酸這一能夠作為腸上皮細胞能量來源并具有抗炎活性的物質，碳水化合物能夠提高腸道菌群的多態性〔60〕。

2.2腸道菌落結構變化 隨著年齡增長腸道菌落的結構也發生一系列變化，厚壁菌門/擬桿菌的比值在成年人達到峰值，年老后明顯降低〔61〕，老年人腸道中兼性厭氧菌如鏈球菌、腸球菌、腸桿菌等致病菌隨著年齡數量增加，有免疫調節作用的種類如梭菌屬Ⅳ類和XⅣ類數量減少，有抗炎作用的柔嫩梭菌群下降，厭氧菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌減少，這些變化可能與衰老時產生的慢性炎癥狀態和免疫功能紊亂有關，另外，飲食、生活習慣、用藥情況及共存病等也會有影響〔58,62〕。

老年衰弱癥患者的腸道微生態結構變化與衰老相關的改變有相似之處，研究發現在用熒光原位雜交從23位70～100歲志愿者的糞便中發現重度衰弱患者的擬桿菌/普氏菌、真桿菌(厚壁門，梭菌類)/擬球梭菌、乳酸桿菌及柔嫩梭菌群減少，而腸桿菌、瘤胃球菌(屬于厚壁菌門，梭菌類)和阿托波菌(放線菌門，紅椿桿菌類)增多，乳酸桿菌的組成比在衰弱程度重的患者糞便中明顯低于輕度衰弱者。擬桿菌屬大多數種類通過發酵多糖等碳水化合物維持腸道微生態穩定，但有少數種類是機會致病菌。乳酸桿菌能促進免疫功能，促進食物、礦物質吸收，抑制內生性或有害菌群生長。另外，衰弱患者的運動力下降，容易產生便秘進而影響糞便通過時間，因此會導致菌群與黏膜接觸和能量物質吸收減少及腸道內有毒產物堆積〔63〕。另一項在728名平均年齡為62歲的女性雙胞胎的糞便中用16 S rRNA分析發現〔57〕細長真桿菌和遲緩埃格特菌(放線菌門，紅椿桿菌類)在衰弱癥患者中更常見。由于目前的技術還不足以分離鑒別出所有腸道菌群及飲食、生活方式不一等限制，詳盡的衰弱患者腸道微生態表現及與衰弱發生的相互作用尚未完全闡明。

2.3益生元的使用 益生元是一種膳食補充劑，能夠不被上消化道消化吸收而能被腸道菌群發酵，最常見的包括菊粉、低聚糖如低聚果糖、低聚半乳糖，它們能夠刺激有益菌群生長，激活腸道免疫系統，從而對宿主健康起促進作用〔64〕。 最新的一項RCT發現益生元的使用對65歲以上衰弱綜合征患者的握力和能量耗竭有明顯改善，益生元提高肌肉力量和減輕乏力的機制包括減少促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1的釋放及提高機體免疫能力如促進淋巴細胞增殖〔65〕。

綜上，老年衰弱綜合征與MS有一定聯系，衰弱癥患者更易發生MS，大多數學者和研究認為可能作用機制是衰老相關的慢性炎癥狀態、IR。腸道微生態紊亂在衰弱癥中的表現與衰老相似，具體的菌落結構變化及相互作用機制仍需進一步研究。在對老年衰弱綜合征的干預和管理上，未來的工作可以首先篩查并治療包括肥胖、血脂、血壓、血糖異常等代謝紊亂，條件允許時檢測糞便中腸道菌落變化并加以干預。