腸道微生態與代謝性疾病

田 慧 楊 琳 王 娜

(河北醫科大學第二醫院消化科 河北省消化病研究所 河北省消化病重點實驗室，河北 石家莊 050000)

腸道菌群與其宿主相互作用影響的統一體稱為腸道微生態，它不僅促進營養食物消化吸收、調節能量平衡、抵御外來致病菌的侵入，而且促使免疫系統成熟，減少感染和異常的免疫應答。近年研究表明腸道菌群紊亂會導致肥胖、糖尿病等慢性代謝性疾病的發生〔1～3〕，但其機制尚未完全明確，本文對近年來腸道微生態對代謝性疾病影響及其可能機制進行綜述。

1 腸道微生態概述

1.1正常腸道菌群 腸道內棲息著大量共生細菌，在不同部位是不同的，它們共同形成一個極其復雜的微生態系統〔4〕。腸道細菌通過分泌各種酶，參與食物的消化、吸收及合成部分營養素等，參與腸黏膜生物學屏障的形成，阻止或抑制致病菌、條件致病菌等入侵，并刺激機體免疫系統的發育和成熟，調節人體的新陳代謝。胃腸道微生物代謝產生的短鏈脂肪酸是腸上皮主要能量來源，同時影響腸上皮細胞的分化與增殖〔5〕。乳桿菌可以發酵碳水化合物產生乳酸，幫助消化吸收，酸化腸內環境，阻止有害細菌在腸上皮內黏附等〔6〕，是目前應用最廣泛的益生菌種之一。而擬桿菌具有發酵碳水化合物、參與多糖、膽汁酸和脂質代謝等諸多功能。雙歧桿菌在人體腸道內亦較為常見，能夠酸化腸道環境、抑制腐敗菌和病原菌生長、為人體提供維生素和氨基酸等營養物質及刺激免疫應答等〔7〕。

1.2腸道微生態平衡 腸道菌群不是一成不變的，它可隨著年齡、飲食、環境因素的改變而發生變化。既受宿主遺傳性的控制，也受宿主所處外環境的影響，還與飲食密切相關〔8，9〕。在母體內時胎兒腸道是無菌的，通過分娩過程母親將細菌傳播給新生兒，也可通過哺乳期間的母乳途徑影響嬰兒的腸道定植，雙歧桿菌成為腸道內的優勢菌。斷乳之后，雙歧桿菌數量逐漸減少，隨著成長雙歧桿菌下降，類桿菌、乳桿菌、梭菌等逐漸增多，并開始逐漸建立相對穩定的菌群模式〔10〕。膳食結構的合理與穩定對維持腸道微生態非常重要。對于飲食結構穩定的個體來說，其結腸菌群構成也相對穩定。如某些功能性低聚糖攝入人體后到大腸被雙歧桿菌及某些乳酸菌利用，而腸道有害的產氣莢膜桿菌和梭菌等腐敗菌卻不能利用，促進有益微生物的生長增值，改善腸道微生態，間接有利于宿主健康〔11〕。

2 腸道微生態與代謝性疾病

腸道微生態參與機體代謝和能量平衡的調節，包括與糖類和脂肪代謝相關的能量攝取、利用和消耗，在某些因素致腸道微生態失衡的情況下，對肥胖、糖尿病、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝、過敏反應、炎癥性腸病及腫瘤疾病的發生等具有潛在致病作用〔12〕。

2.1腸道微生態與肥胖

2.1.1肥胖時腸道菌群結構改變 早在2004年B?ckhed等〔13〕就通過向無菌小鼠腸道內移植普通小鼠腸道菌群引起無菌小鼠肥胖，表明肥胖產生與腸道菌群存在關聯性。2年后又有研究發現與肥胖相關的腸道菌群特征，即厚壁菌門與擬桿菌門的比例升高〔1〕。Fei等〔14〕應用一株來自肥胖病人的腸道細菌，在無菌小鼠體內引起了嚴重的肥胖和胰島素抵抗，為腸道菌群改變作為病因參與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發生、發展提供了最直接的實驗證據。他們還與臨床研究結合通過調整膳食，改善患者腸道菌群結構，顯著改善了患者的肥胖和慢性病的癥狀。

2.1.2腸道微生態引起肥胖機制 腸道菌群可能通過降低禁食誘導脂肪因子(Fiaf)表達來導致肥胖的發生。Mandard等〔15〕發現Fiaf基因過表達的小鼠與野生型小鼠相比，體內脂肪儲存下降50%。B?ckhed等〔13〕發現無菌小鼠腸黏膜Fiaf表達高于普通小鼠，將普通小鼠腸道菌群移植至無菌鼠后，腸道內Fiaf表達下降，體內脂肪增加60%。腸道菌群還可通過脂多糖(LPS)-CD14-Toll樣受體(TLR)4途徑刺激多種炎癥因子的產生，產生慢性系統炎癥導致肥胖及胰島素抵抗的發生。Cani等〔16〕發現高脂喂養的小鼠腸道中產LPS革蘭陰性菌增多，血漿中LPS水平升高，引起代謝性內毒素血癥并導致肥胖，而持續給小鼠皮下注射 LPS 同樣能引其上述反應，抗生素治療后，小鼠腸道菌群數量減少，炎癥反應減輕，體重減輕，糖耐量改善。CD14基因敲除可以降低由LPS引起的小鼠炎癥狀態，改善其肥胖程度。研究發現，TLR4 基因敲除也能防止高脂飲食所致的肥胖和胰島素抵抗〔17，18〕。Vijay-Kumar等〔19〕發現，TLR5可能也參與腸道菌群改變導致全身炎癥反應，TLR5基因缺失會導致小鼠腸道菌群結構改變，并表現出代謝綜合征。此外，腸道菌群還可能通過大麻素受體信號通路影響肥胖發生，Ravinet Trillou等〔20〕發現大麻素受體1基因敲除小鼠不會產生高脂飲食誘導的肥胖。Muccioli 等〔21〕發現在肥胖小鼠結腸大麻素受體1表達顯著增加，脂多糖可以使內源性大麻素系統活性增強，使腸道通透性增加及脂肪儲存增多，并通過引發系統炎癥加重肥胖進程。

2.2腸道微生態與2型糖尿病(T2DM)

2.2.1T2DM時腸道菌群結構改變 T2DM是一種胰島素抵抗及胰島β細胞缺陷而形成的血糖升高為主的代謝性疾病。研究發現T2DM時也存在腸道菌群結構的改變。Larsen等〔2〕發現T2DM患者腸道中厚壁菌門和類梭狀芽胞桿菌所占的比例顯著減少，且擬桿菌門/厚壁菌門比例的高低與血糖水平存在關聯性。Cani等〔16〕則證實高脂飲食誘導胰島素抵抗小鼠腸道內厚壁菌、擬桿菌和雙歧桿菌數量均減少，這些研究都表明T2DM與腸道菌群組成變化相關。

2.2.2腸道微生態參與T2DM機制 肥胖常是T2DM伴隨的前導因素，因此上文中提到腸道菌群引起肥胖的機制，同樣能增加T2DM發生風險。近年研究還發現一種腸道菌群代謝產物短鏈脂肪酸(SCFA)，其主要成分是丁酸鹽，可能影響T2DM的發生。Everard等〔22〕研究表明T2DM小鼠腸道產生丁酸鹽的細菌豐度下降；而益生菌干預后能使細菌豐度恢復正常，減輕T2DM小鼠胰島素抵抗。而這種細菌濃度變化在T2DM患者腸道內也同樣存在〔23〕。Yadav等〔24〕研究發現，(SCFA)能夠通過促進腸黏膜L細胞分泌胰高血糖素肽-1(GLP)-1來改善胰島素抵抗及代謝紊亂。Cani等〔25〕證實T2DM小鼠存在腸道菌群失衡，腸黏膜通透性增加，補充益生菌能增加內源性GLP-2產生，改善腸黏膜屏障功能，并改善小鼠代謝紊亂。

2.3腸道微生態與1型糖尿病(T1DM)

2.3.1T1DM腸道菌群的變化 T1DM是在遺傳易感基礎上，由環境因素啟動、T淋巴細胞介導的以胰島β細胞損傷為主要特征的器官特異性自身免疫性疾病。Brugman等〔26〕發現T1DM大鼠腸道擬桿菌屬數量增多，而給予其相應抗生素處理，能夠降低該大鼠糖尿病的發病率。Mejía-León等〔3〕發現新發T1DM患兒腸道中擬桿菌屬增多，而應用胰島素治療能夠減輕T1DM患兒這種腸道菌群變化。King等〔27〕發現無菌喂養的非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠糖尿病發病率明顯增加。

2.3.2腸道微生態引起T1DM機制 腸道菌群可通過調節腸道免疫系統和腸黏膜通透性影響T1DM發生發展〔28〕。調節性T細胞(Treg )是一類控制體內自身免疫反應性的T細胞亞群，forkhead家族轉錄因子(Foxp)3是控制Treg細胞發育和功能的關鍵轉錄因子之一，Alam等〔29〕發現無菌NOD小鼠回腸和結腸Foxp3表達降低，腸系膜和胰腺淋巴結中TH17和Th1 細胞增多，而Foxp3(+)Treg減少。Peng等〔30〕發現與野生型NOD小鼠相比，MyD88基因缺失的NOD小鼠有不同的腸道菌群結構，而將該鼠的腸道菌群移植到野生型NOD小鼠腸道內，在改變野生型NOD小鼠腸道菌群結構同時，能同時導致腸道CD8(+)CD103(+)和 CD8αβT細胞增多，影響小鼠腸道黏膜免疫系統，延緩TIDM的發生。還有研究發現腸道菌群代謝產物丁酸鹽還可直接作用于T細胞或輔助樹突細胞誘導產生Treg，而且可以增強Treg的抑制功能〔31，32〕，在T1DM患者，不僅腸道中產丁酸鹽類的菌群減少、小腸樹突細胞誘導Foxp3+Treg能力亦受損。Neu等〔33〕發現T1DM大鼠腸黏膜緊密連接蛋白claudins表達下降，腸黏膜的通透性增高，腸道菌群抗原進入體內引發炎癥反應和免疫反應，繼而導致胰島β細胞的破壞〔34〕。Anderson等〔35〕發現乳酸菌可能通過提高緊密連接蛋白基因的表達改善腸黏膜屏障。Louis等〔36〕發現，與正常患兒相比，發現T1DM患兒腸道丁鹽酸的細菌豐度數量下降，而丁鹽酸可減少細菌移位，促進腸黏膜緊密連接和黏蛋白的合成，改善腸黏膜通透性〔37〕。

2.4腸道微生態與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

2.4.1NAFLD是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。B?ckhed等〔13〕發現普通小鼠腸道菌群移植到無菌小鼠體內會導致無菌小鼠三酰甘油合成增多，肝細胞脂肪儲存增多。Le Roy等〔38〕研究發現胰島素抵抗的脂肪肝小鼠腸道毛螺菌科和擬桿菌門數目增多，乳酸桿菌數量減少，通過飲食誘導的代謝綜合征小鼠腸道內卻并沒有這種變化，綜上，NAFLD的發生與腸道菌群存在密切聯系，腸道微生態組成的特定變化能夠影響NAFLD發展。

2.4.2腸道微生態影響NAFLD機制 腸道菌群可能通過增加內源性酒精的產生導致脂肪肝的發生，Cope等〔39〕研究發現肥胖小鼠乙醇呼氣試驗乙醇水平明顯高于體重輕的小鼠，而經過抗生素處理后，能明顯減少這種內源性酒精的產生。NAFLD腸道內革蘭陰性桿菌過度生長、代謝增快，最終導致腸源性內毒血癥，進而腸道屏障功能受損，腸道細菌及其各種代謝產物大量易位進入腸外器官，過度激活機體免疫系統，引起異常免疫反應，并進一步加重肝臟損傷，形成惡性循環〔40〕。有研究證實門靜脈循環系統LPS或微生物抗原能誘導肝臟胞質炎癥小體的激活，導致炎癥級聯反應，調節肝纖維組織沉積〔41〕，而炎癥小體功能障礙會導致腸道微生態失調〔42〕。此外腸道菌群還可通過調節膽堿〔43〕和膽汁酸代謝〔44〕增加NAFLD的發生。

綜上，腸道微生態與肥胖、糖尿病、NAFLD存在緊密相關性，腸道微生態作為預防和治療代謝性疾病的新靶點，越來越引起人類重視，但由于腸道菌群自身的復雜性，其與飲食和機體相互作用機制及參與機體代謝的確切機制尚未充分闡明，需要更深入的研究。