射血分數(shù)保留性心力衰竭與內皮功能障礙

周福亮 賈大林

(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內科，遼寧 沈陽 110000)

射血分數(shù)保留性心力衰竭(HFPEF)又稱為射血分數(shù)正常性心力衰竭(HFNEF)或者舒張性心力衰竭(DHF)，是一個獨立的臨床綜合征，主要以心肌順應性減低、心室主動、舒張和被動充盈功能障礙、左室充盈壓增高為特點〔1〕。當前HFPEF的診斷主要依據(jù)心衰(HF)的癥狀和體征，射血分數(shù)正常或者略減低，存在心室舒張功能障礙證據(jù)〔2〕。檢測腦尿鈉肽(BNP)或N端腦尿鈉肽(NT-proBNP)、心彩超及有創(chuàng)性介入檢查是診斷HFPEF的重要手段。HFPEF具有很高的發(fā)病率，流行病學調查顯示HFPEF約占心衰總數(shù)的50%〔1〕，且每年以1%左右速度增加，人口老齡化的進展會加快速度，未來十年內，HFPEF會成為HF的主要表現(xiàn)形式〔3〕。HFPEF年死亡率在10%～30%，近乎2/3患者死于心血管疾病〔4〕。以往認為HFPEF的預后比射血分數(shù)減低性心衰(HFREF)好，但最近研究認為HFPEF的預后與HFREF相似〔5〕。HFPEF往往多見于老年人群，女性居多，往往伴隨多種并發(fā)癥，如：高血壓、糖尿病、肥胖、冠心病、房顫及腎功能不全等〔6,7〕。過去30年，隨著認識的不斷深入，HF治療已經取得了很大進步，但HFPEF仍舊缺乏有效的治療，主要在于HFPEF發(fā)病機制未闡明。已經證實在HFREF治療中獲益的藥物進行HFPEF臨床試驗，均未證實可以降低發(fā)病率和死亡率〔8～14〕，反映出兩種HF存在不同病理生理機制。近年來有學者提出：HFPEF并發(fā)癥引起了系統(tǒng)性炎癥反應和內皮功能障礙，導致心臟病理性重塑，心室順應性減低，出現(xiàn)心室舒張功能障礙，最終出現(xiàn)HF癥狀體征〔15〕。這種學說的提出強調了系統(tǒng)性炎癥反應及內皮功能障礙在HFPEF病理生理機制中的重要作用。

1 HFPEF與內皮功能障礙

目前大家認可的HFPEF病理生理機制主要包括：心室舒張功能障礙，動脈僵硬，心室-動脈異常耦聯(lián)，變時性不完全，局部心肌收縮功能障礙及肺動脈高壓等方面〔15～18〕，但具體的病理生理機制仍未明確。

根據(jù)不完全統(tǒng)計，HFPEF患者中約40%存在內皮功能障礙〔19〕。有學者通過心肌活檢，組織學分析證實HFPEF的心臟病理性重塑主要是心肌細胞肥大和間質纖維化〔20〕，導致了心臟的順應性減低，心室舒張功能障礙。血管內皮細胞分泌的NT-proBNP被證實與HFPEF預后相關〔21〕。Akiyama等〔22〕研究結果表明HFPEF患者外周內皮功能障礙是心血管不良事件發(fā)生的獨立預測因子。當前的研究表明內皮功能障礙參與HFPEF的發(fā)生發(fā)展過程，并影響HFPEF預后。

2 HFPEF常見并發(fā)癥與內皮功能

HFPEF常合并高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、肥胖、腎功能不全等疾病〔6,7〕，這些并發(fā)癥多存在內皮功能障礙。

高血壓是HFPEF最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率高達80%〔23〕。血壓升高增加左室后負荷，引起左室肥厚，心肌纖維化。高血壓不僅可作為心室舒張功能障礙的獨立預測因子，而且在女性群體中其與HFPEF發(fā)生發(fā)展相關〔24〕。有研究證實在高血壓患者中存在微血管內皮的結構和功能改變，而且內皮功能障礙還與炎癥標志物存在相關性〔25〕，這些都提示高血壓可通過炎癥反應，損傷內皮功能。

糖尿病是HFPEF常見并發(fā)癥，糖尿病可引起氧化應激反應增加，損傷內皮功能，使得一氧化氮(NO)合成減少，心肌僵硬度增加、心肌纖維化，進而出現(xiàn)心室舒張功能障礙〔26〕。Van Heerebeek等〔27〕證實糖尿病合并HFPEF患者的心肌靜息張力升高與蛋白激酶(PK)A相關，外源性給予PKA可改善糖尿病合并HFPEF患者的心肌靜息張力和心室舒張功能。

流行病學數(shù)據(jù)表明隨著肥胖人群的增加，HFPEF的發(fā)病率也隨之上升。肥胖通過炎癥反應、氧化應激，損傷內皮，使心臟微血管的結構和功能發(fā)生改變〔28〕。

此外，冠心病、腎功能不全、房顫等均存在內皮功能障礙的表現(xiàn)〔29～31〕。

3 內皮功能在心血管系統(tǒng)中的作用

內皮功能在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。已有研究表明心內膜內皮細胞通過與心肌細胞相互作用進而參與心肌細胞的變時、變力及變傳導〔32〕。此外血管內皮細胞通過釋放相關的活性物質調節(jié)血管通透性、維持血液層流狀態(tài)及控制炎癥反應等發(fā)揮作用。

NO是內皮細胞釋放的舒張因子，通過與G蛋白耦聯(lián)受體結合生成可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)，通過環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，激活PKA/G信號通路，從而發(fā)揮生物學效應。脈管系統(tǒng)中，NO可以通過sGC-cGMP信號通路，減少胞外Ca2+內流和促進胞內Ca2+進入肌漿網，使胞質Ca2+水平減低，血管平滑肌舒張。心肌細胞中，NO-sGC-cGMP信號通路根據(jù)cGMP濃度不同，其下游的效應分子也不同。當cGMP低濃度時通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ使cAMP水平升高，激活PKA通路，通過鈣觸發(fā)鈣釋放升高胞內的Ca2+水平。當cGMP高濃度時，通過PKG通路磷酸化肌連蛋白，增加心肌的順應性，同時降低肌鈣蛋白對Ca2+敏感性，使得橫橋與肌球蛋白分離，心肌舒張〔33,34〕。

HFPEF并發(fā)癥通過炎癥反應、氧化應激，損傷內皮功能，NO合成減少，通過NO-sGC-cGMP信號通路引起心肌及血管結構、功能改變，最終出現(xiàn)心室舒張功能障礙。

4 HFPEF的診療

當前指南推薦HFPEF的治療方法主要緩解癥狀及治療并發(fā)癥〔2〕。內皮功能障礙參與HFPEF病理生理機制中并影響HFPEF臨床結局，因此內皮功能障礙可能是治療HFPEF的新靶點。

西地那非是磷酸二酯酶-5抑制劑，可以減少cGMP的降解，從而增加細胞內的cGMP水平，改善內皮功能。Guazzi等〔35〕研究表明西地那非可以改善左室充盈壓及肺動脈高壓。研究結果表明：西地那非治療24 w，HFPEF合并肺動脈高壓患者運動耐量、生活質量及臨床狀態(tài)并無明顯改善〔36〕。

醛固酮通過氧化應激及炎癥反應，損傷內皮功能，鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)可改善內皮功能。已有一項小型研究證實MRA可使患者獲益〔37〕。但ALDO-HF研究結果：螺內酯可改善心彩超指標，但是不能改善患者的運動耐量及生活質量〔13〕。TOPACT研究結果提示：螺內酯無法改善心血管死亡率、心衰住院情況及心搏驟停復合終點事件〔14〕。

硝酸酯類藥物可以提高機體NO的水平。一項小型臨床研究，選取17例HFPEF患者，給予患者無機硝酸酯類藥物，結果表明患者的運動耐量得到改善〔38〕。另外有一項大型臨床Ⅱ期研究主要評估有機硝酸酯和肼屈嗪對HFPEF的治療效果。

利奧西胍(Riociguat)是一種刺激機體sGC生成的藥物。當前DILATE-1研究是一項隨機安慰劑對照研究主要評估利奧西胍對于HFPEF合并肺動脈高壓患者的治療效果，目前研究結果表明利奧西胍可以改善心輸出量，減低后負荷及右心室的心室內徑，但對于肺動脈高壓及肺動脈阻力無明顯改變〔39〕。SOCRATES-PRESERVED是一項隨機雙盲對照研究評估維利西胍(vericiguat)的藥代動力學、藥效動力學。

除了NO可以刺激sGC生成，鈉尿肽(NPs)可與相應受體結合生成膜結合性鳥苷酸環(huán)化酶，通過cGMP-PKA/PKG信號通路發(fā)揮生物學效應〔40〕。NPs降解主要通過腦啡肽酶(neprilysin)。抑制腦啡肽酶可以使得細胞內NPs水平升高。LCZ696是腦啡肽酶AHU377和纈沙坦的合劑，可以抑制NPs降解同時阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)〔41〕。研究結果顯示12 w時 LCZ696組NT-proBNP水平明顯改善。但在36 w時兩組無統(tǒng)計學差異，除了左房內徑及容積外其他的舒張功能指標在兩組間均無明顯差異〔42〕。

長期以來他汀藥物主要用于降低膽固醇，但其具有重要的抗炎作用及改善內皮的功能〔43〕。一項前瞻性臨床研究結果表明他汀治療可以降低心血管死亡事件和全因死亡事件〔44〕。最近一篇meta分析結果表明他汀類藥物可以降低HFPEF 40%的死亡率〔45〕。但目前尚沒有大型多中心臨床研究證實他汀可以使得HFPEF獲益。

綜上，HFPEF是一個獨立的臨床綜合征，主要以心室舒張功能障礙為特點。綜合當前的研究，HFPEF主要由于并發(fā)癥引起系統(tǒng)性炎癥反應、氧化應激，損傷內皮功能，導致心臟病理性重構，最終出現(xiàn)舒張功能障礙。當前針對HFPEF與內皮功能障礙所進行大型臨床研究結果均不能改善HFPEF的發(fā)病率及死亡率，反映出HFPEF發(fā)病機制復雜性，存在其他因素參與。