罕見并發于前列腺癌的副腫瘤性小腦變性的臨床特征

鄭 偉 吳 靜

(福建醫科大學教學醫院 福建省立醫院北院 福建省老年醫院神經內科，福建 福州 350003)

副腫瘤性小腦變性(PCD)也叫亞急性小腦變性，是一種最常見的神經系統副腫瘤綜合征，而并發于前列腺癌的PCD極其罕見。本文根據目前國內外文獻關于PCD的研究現狀并結合我院神經內科1例并發于前列腺癌的 PCD的臨床資料，對該病的臨床特征進行分析。

1 臨床資料

患者，男性，60歲，以“行走不穩6個月、言語含糊4個月”為主訴于2015年5月26日擬“小腦性共濟失調原因待查”收入我院?；颊哂谌朐?個月前出現言語含糊，說話緩慢，發音不清，常感發音斷斷續續；4個月前出現行走搖晃不穩，自覺雙下肢行走無力，踩棉花感，但尚可自行行走，言語含糊同上述。既往體健。家族史無特殊。查體：血壓110/70 mmHg，神志清楚，小腦步態，言語稍含糊、低沉、緩慢；對答切題，記憶力、計算力、定向力、理解力正常；眼震(-)，雙側瞳孔等大等圓等于3 mm，對光反射靈敏，眼球運動正常，鼻唇溝對稱，伸舌居中，口角無歪斜，雙側咽反射靈敏；四肢肌力、肌張力正常；雙側腱反射對稱活躍；雙側指鼻試驗欠準，雙側跟-膝-脛實驗欠穩準，閉目難立征(-)；病理征未引出；頸部軟，布氏征、克氏征陰性；深淺感覺正常。入院后完善相關檢查，血、尿、糞常規：正常，生化(肝、腎功、血脂、血糖、電解質)：正常。總前列腺特異抗原(TPSA):>100 ng/ml，游離前列腺特異抗原(FPSA):>28.09 ng/ml，頭顱磁共振檢查(MRI)結果提示輕度腔隙性腦梗死，以腦血管周圍間隙擴大為主，并腦萎縮，以橋腦及小腦萎縮為主；頭顱磁共振血管成像(MRA)結果提示右側椎動脈較左側稍細為發育變異，余輕度腦動脈硬化可能。腹部彩超顯示脂肪肝、前列腺增生伴結石，外腺低回聲結節。

頸胸髓+前列腺(MRI)檢查結果提示：①頸椎、椎間盤退行性變，多發椎間盤輕 /中度膨出、突出，頸4～7椎體骨軟骨炎；②胸椎、椎間盤退行性變；③前列腺浸潤性病變(偏右)，為前列腺癌，并累及精囊腺伴右側髖骨轉移；④前列腺增生。胸片顯示：①雙肺散在多發小結節影，考慮轉移瘤；②胸椎退行性改變。胸部CT平掃+增強：①雙肺多發粟粒、結節影，考慮轉移瘤；②余雙肺少許慢性炎癥。脊髓小腦共濟失調(SCA)基因檢測：該患者一條染色體上ATXN3基因10號外顯子的(CAG)n重復次數小于44次，未發現異常。入院后診斷為PCD、前列腺腫瘤伴肺、骨轉移?；颊哂?015年6月5日行前列腺穿刺活檢術，術后病理回報：(右外側基底部)、(右外側中部)、(右外側尖部)：鏡下示前列腺腺癌，Gleason分級評分4+4=8。免疫組化：CK(H)(-):P504s()，P63(-)。全身骨顯像示骨盆多發放射性異常濃密，考慮骨惡性腫瘤(MT)。予內分泌治療(醋酸亮丙瑞林每個月注射一針)。3個月后每2個月復查1次TPSA、FPSA均正常，3個月后復查前列腺B超提示：前列腺稍大伴結石。目前已隨訪10個月，患者行走不穩、言語含糊較入院前漸有減輕。

2 討 論

1956年Guichard首次提出神經系統副腫瘤綜合征(PNS)。PNS既沒有腫瘤轉移直接侵犯神經組織，并且與腫瘤的轉移、感染或癌癥引起的代謝紊亂均沒有關系。PNS發病率非常低，僅占癌腫的1%～2%〔1〕，其中PCD是最常見的PNS，占PNS的5.9%～37.0%，發生在不到1/10 000癌癥患者身上〔2〕。

多數PCD患者先出現神經系統損傷癥狀，經過反復篩查才能尋找出原發灶，但有些病例在出現神經癥狀之后很長時間也未能發現原發灶。PCD臨床特點通常以步態不穩起病，癥狀在數周到數月內進行性加重,會出現伴有對稱的軀干和四肢共濟失調，通常還合并復視、構音障礙和眼球震顫等癥狀〔3〕。晚期部分病人還出現焦慮或欣快 ，亦可有精神運動躁動行為和精神衰退。進展期可以出現錐體系、錐體外系及運動神經元損害的表現。80%患者的腦脊液可發現淋巴細胞輕度增加，蛋白質也輕度增高。頭顱MRI和CT檢查顯示早期僅10%的病人為小腦萎縮，晚期也僅有50%，且萎縮與臨床癥狀無關。組織學上顯示小腦浦肯野細胞大量減少，這一特點有助于鑒別PCD和其他小腦病變。關鴻志等〔4〕對6例抗Yo抗體陽性的PCD患者研究發現，6例均表現為顯著的小腦性共濟失調，從起病到癥狀高峰的病程為1～9 w，平均6.23 w；其中旋轉性眼震3例，水平性眼震2例，眼陣攣樣眼震1例；2例同時伴有姿勢性震顫；其他神經系統表現：伴有飲水嗆咳、吞咽困難和咽反射減低者2例，復視1例，精神行為異常1例，伴有四肢麻木、疼痛者1例。

本例患者既往體健，亞急性起病，有小腦性共濟失調癥狀及體征，故定位于小腦。首先結合頭顱MRI檢查結果可除外小腦原發腫瘤和轉移瘤、小腦出血等病變；其次小腦梗死患者多為單側發病，共濟失調多見于一側，且發病數天后MRI可以發現梗死灶，故可排除小腦梗死；該患者無小腦性共濟失調家族史，SCA基因檢測未發現異常，故遺傳性小腦共濟失調可排除；多系統萎縮(主要是MSA-C)多為慢性起病，緩慢進展，數年才能造成患者嚴重的小腦功能障礙，常伴有自主神經功能障礙、帕金森綜合征等表現，MRI未見典型小腦腦橋橄欖體萎縮，故可排除MSA-C?；颊呒韧鶡o藥物、有毒氣體、化學物接觸史，故可排除藥物、有毒氣體、化學物所致小腦損害。患者無感染前驅病史，無發熱、頭痛、嘔吐、精神異常等，查體腦膜刺激征陰性，故顱內炎癥可排除。再結合患者入院后查TPSA、FPSA顯著升高，前列腺MRI示前列腺癌，胸部CT示轉移瘤，經前列腺癌治療后共濟失調癥狀改善。綜上所述，PCD診斷較明確，且是1例罕見并發于前列腺癌的PCD患者。

在腫瘤發現之前診斷PCD困難，但急性或亞急性起病、進展較快的小腦癥狀體征，在排除其他疾病(小腦卒中、感染及中毒性小腦病變、小腦腫瘤、遺傳性小腦變性等)后要考慮PCD的可能。目前國內外許多學者〔5～8〕在PCD患者血清和腦脊液中發現多種抗神經元抗體,包括抗Yo抗體〔5〕、抗Hu抗體〔6〕、抗mGluR1抗體〔7〕、抗Tr抗體和抗Ri抗體〔8〕。其中抗Yo抗體也稱為浦肯野細胞胞質抗體1型(PCA-1)，是最常被檢測到的抗體,其次是抗Hu抗體。但研究〔9〕發現部分 PCD患者血清或腦脊液中無法檢測到抗神經元抗體。因此,臨床上即使沒有檢測到抗神經元抗體也不能排除PCD的診斷。

PCD可以并發于各種惡性腫瘤，最常見于小細胞肺癌，也可見于其他肺腫瘤、淋巴瘤、卵巢癌，但罕見并發于前列腺癌。本例患者是罕見的以小腦性共濟失調為首發癥狀的前列腺癌。縱觀國內外，并發于前列腺癌的PCD國內沒有報道，國外報道案例也很少，而合并PCD的前列腺癌的抗神經元抗體被報道的更是寥寥無幾〔9〕。Mcloughlin等〔10〕曾報道,1例高齡低分化前列腺癌男性患者迅速產生伴有斜視眼陣攣和假性球麻痹小腦共濟失調，然而頃沒有描述這個病人免疫學的研究。Modrego等〔11〕描述1例74歲前列腺腺癌的老人出現亞急性腦炎，尸檢顯示這個病人的大腦發現了廣泛的血管炎癥和神經損失,以及損失的小腦浦肯野細胞和顆粒細胞。

Iorio等〔7〕曾報道了1例同時合并前列腺腺癌和蕈樣肉芽腫病的患者，發生了mGluR1相關自身抗體亞急性小腦性共濟失調。在該患者血清和腦脊液(CSF)中檢測出神經元自身抗體針mGluR1。免疫組織化學分析該病人前列腺腺癌的腺泡上皮細胞有豐富的mGluR1表達，同時免疫球蛋白IgG黏和物也存在豐富的 mGluR1。從而證實前列腺癌能導致PCD，機制可能是通過mGluR1產生的自體免疫反應。

Aliprandi等〔12〕曾分別運用間接免疫熒光和免疫印跡技術，在1例并發于前列腺癌的PCD患者血液中檢測到抗CV2/CRMP5抗體陽性，但其機制不明。除上述幾篇文章外〔7，10～12〕，國外對并發于前列腺癌的PCD患者的抗神經元抗體未有報道。

雖然PCD有發生在各種癌癥患者中，且其血清或中可以有或沒有抗神經元抗體,但在合并PCD的女性腫瘤患者中常能檢測到抗Yo抗體陽性〔5〕。然而令人不解的是，合并PCD的男性腫瘤患者中抗Yo陽性罕被報道，2例食管腺癌〔13,14〕和1例胃腺癌〔15〕。Matschke等〔16〕曾報道了1例并發于前列腺腺癌的PCD患者抗Yo抗體陽性?？筜o抗體在PCD中發病的作用機制不明,有學者認為暴露的小腦CDR2蛋白通過腫瘤可能引發免疫系統反應，通過抗原特異的細胞毒性T細胞和B細胞介導合成抗Yo抗體〔17〕?？笻u抗體是PCD中僅次于抗Yo抗體陽性的抗神經元抗體。Graus等〔18〕曾在200例抗Hu抗體陽性和PNS患者中，發現前列腺腫瘤6例。 Lucchinetti等〔19〕曾在162例抗神經元抗體陽性的患者中,確定3例前列腺癌患者血清中抗Hu抗體陽性。Storstein等〔20〕回顧了23例并發于前列腺癌的PNS的文獻報道，發現抗Hu抗體是最常見的抗神經元抗體(約占74%)。但是并發于前列腺癌的PCD患者的抗Hu抗體陽性的病例，在國內外至今未有令人信服的報道。Rauer等〔21〕對PNS患者CSF進行HuD特異性寡克隆帶的檢測，結果發現所有患者的CSF都出現了寡克隆區，因而提出HuD特異性抗體主要由CSF的B細胞克隆產生。

總之，在臨床上多達10%的抗神經元抗體陽性患者，即使進行了全面細致的檢查仍有可能發現不了原發腫瘤，需要長期隨訪，密切監測。而抗神經元抗體陰性也不能除外PCD的診斷，只要排除小腦原發和繼發的腫瘤及代謝性、遺傳性、炎癥性、免疫性和中毒性小腦疾病，就需考慮存在PCD的可能，同時要積極查找乳腺、盆腔和肺部等原發腫瘤。

目前，臨床上PCD沒有特殊治療方法，有些報道認為應用糖皮質激素、免疫抑制劑治療有效〔22〕。一般早期治療原發腫瘤可以緩解或改善亞急性小腦變性〔23〕。 而本病例與此相似，患者積極治療前列腺癌后，小腦性共濟失調癥狀漸減輕。研究〔24〕發現合并神經系統PNS的腫瘤患者相比神經功能正常的同階段同類型腫瘤患者，血清中更能檢測到抗神經元抗體。但是令人困惑的是，即使腫瘤病情緩解,患者血清或腦脊液中多種癌相關神經抗原抗體的滴度在長時間里也不會快速下降,抗神經元抗體的滴度可能永遠不會正?；?。因此，抗體效價和神經系統癥狀嚴重程度之間的相關性很弱〔25〕。此外，臨床上發現PCD的復發,即出現新的無法解釋的神經系統癥狀,或多種抗神經元抗體滴度上升可能預示腫瘤的復發。因此，對PCD患者進行標準的腫瘤隨訪及影像學研究非常重要。