以高鈣血癥表現為首發癥狀的青少年急性白血病一例

盧慧，孫瑋，高冠起

在惡性腫瘤中高鈣血癥是最常見的并發癥之一，通常被稱為惡性腫瘤相關性高鈣血癥（malignancy-associated hypercalcemia，MAH），其發病率為3%～30%［1-2］。MAH多見于實體瘤、多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、成人T細胞白血病/淋巴瘤等，但急性B淋巴細胞白血?。╝cute B-lymphoblastic leukemia，B-ALL）合并高鈣血癥罕見［3-4］，尤其是青少年B-ALL。本研究探討了1例以高鈣血癥表現為首發癥狀的青少年B-ALL，現報告如下。

1 病例報告

患者 男，16歲。主因惡心、嘔吐3 d，于2017年5月9日入我院?；颊? d前無明顯誘因出現惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，無嘔血，無腹痛，無頭暈、頭痛，無寒戰、發熱，遂來我院門診。初步查體：血鈣3.64 mmol/L，血磷2.05 mmol/L，血鉀4.31 mmol/L，血鈉 142.9 mmol/L，血氯97.4 mmol/L，尿素氮5.46 mmol/L，肌酐100.6 μmol/L，尿酸819.9 μmol/L，總蛋白79.0 g/L，白蛋白47.8 g/L，乳酸脫氫酶778.2 IU/L，以“高鈣血癥，原因待查”收入院?；颊呒韧w鍵，否認家族遺傳病史。

入院后查體：體溫37℃，脈搏111次/min，呼吸17次/min，血壓128/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。發育正常，全身皮膚黏膜無蒼白、黃染和出血點。全身淺表淋巴結無腫大，甲狀腺無腫大，胸骨及脊柱有壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律不齊，無雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，四肢正常，雙下肢無水腫，病理反射未引出。初步診斷：高鈣血癥（重度），原因待查；高尿酸血癥。

診療經過：入院后立即予以大量生理鹽水補液；呋塞米20 mg靜脈注射，每日1次；帕米磷酸二鈉針60 mg靜脈滴注，臨時應用1次；鮭降鈣素針50 U皮下注射，每12 h 1次；地塞米松針5 mg靜脈注射，每日1次；5%碳酸氫鈉150 mL靜脈滴注，每日1次；同時給予護胃、止吐等治療。入院次日查體：血鈣3.64 mmol/L，血磷 1.44 mmol/L，血鉀4.28 mmol/L，血鈉141.4 mmol/L，血氯97.3 mmol/L，尿素氮6.49 mmol/L，肌酐97.3 μmol/L，尿酸937.6 μmol/L，總蛋白82.1 g/L，白蛋白48.4 g/L，乳酸脫氫酶756.4 IU/L，肌酸激酶89.8 IU/L，肌酸激酶同工酶0.491 μg/L，天門冬氨酸轉氨酶26.7 IU/L，丙氨酸轉氨酶25.3 IU/L；白細胞計數7.45×109/L，紅細胞計數5.32×1012/L，血紅蛋白159.0 g/L，血小板計數250×109/L，中性粒細胞計數5.17×109/L，淋巴細胞計數1.38×109/L；血沉2 mm/1 h；C-反應蛋白11.2 mg/L；全段甲狀旁腺激素18.26 ng/L，25-羥基維生素D 11.11 μg/L；降鈣素原、腫瘤標志物、甲狀腺激素、λ-輕鏈、κ-輕鏈、β2微球蛋白、免疫球蛋白等正常；雙肺CT、腹部、心臟、甲狀腺、頸部淋巴結等彩超未見異常，頭顱、足部、雙手等X線片正常。入院第3天患者主訴胸骨疼痛，測體溫38.5℃，給予抗感染治療。入院第4天血鈣2.33 mmol/L、尿酸267.1 mmol/L。懷疑血液系統惡性腫瘤，為明確病因，于2017年5月12日轉入血液科，復查白細胞計數4.56×109/L，紅細胞計數4.19×1012/L，血紅蛋白 124.0 g/L，血小板計數171×109/L，中性粒細胞計數2.60×109/L，淋巴細胞計數1.26×109/L，幼稚粒細胞絕對值0.001×109/L，幼稚粒細胞百分比0.02%，白細胞形態未見明顯異常；骨髓活檢示急性淋巴細胞白血病；骨髓流式免疫分型：骨髓標本中可見原始B細胞，占有核細胞44.60%，人類白細胞抗原-DR（human leucocyte antigen-DR，HLA-DR）、分化抗原（cluster of differentiation，CD）38、CD19、CD10、CD9、cCD79a、末 端 脫 氧 核 酸 轉 移 酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TDT）表達，CD123、CD22、cIgM弱表達，CD117、CD34、CD20、CD7、CD33、CD64、CD13、CD11b、CD15、CD16、CD4、CD36、CD14、髓 過 氧 化 物 酶（myeloperoxidase，MPO）、cCD3、mCD3、CD56、sIgM不表達，為B淋巴母細胞表型?；驒z測：BCR-ABL、MLL-AF4、MLLAF1q、MLL-AF1p、TEL-AML1、E2A-PBX1、E2A-HLF、SILTAL1、MLL-AFX融合基因均陰性。骨髓染色體核型分析：46，XY，未見克隆型異常。明確診斷為B-ALL合并MAH和高尿酸血癥。2017年5月14日患者家屬要求出院。2017年10月5日電話隨訪，患者于2017年5月17日至2017年9月30日在中國醫學科學院血液病醫院接受化療，等待骨髓移植。

2 討論

研究顯示，B-ALL合并MAH的臨床癥狀無特異性，以惡心、嘔吐為首發癥狀最常見，血鈣大于3.5 mmol/L，影像學提示骨質破壞，肝、脾、淋巴結無明顯腫大，外周血象正?；蜉p度異常，血涂片常缺乏原始細胞，易導致漏診或誤診［5-7］。本例患者以惡心、嘔吐為首發癥狀，血鈣達3.64 mmol/L，血常規正常，缺乏典型白血病癥狀，與文獻報道一致，導致最初診斷未考慮B-ALL。通過完善甲狀旁腺素、腫瘤標志物、肺CT、輕鏈、免疫球蛋白、甲狀腺激素等檢查，排除了甲狀旁腺功能亢進癥、惡性實體瘤、MM及甲狀腺功能亢進癥。患者25-羥基維生素D水平偏低，且否認服用維生素D和糖皮質激素，所以也排除藥物因素引起的高鈣血癥。

患者尿酸、乳酸脫氫酶等反映機體高代謝狀態的指標顯著升高，入院時胸骨及脊柱壓痛，卻未引起重視。入院第3天患者訴胸骨疼痛，開始高度懷疑白血病。在白血病中由于腫瘤細胞的核蛋白代謝加速，尿酸的產生和排泄會增加，且尿酸增加的程度和腫瘤細胞劇烈代謝及破壞有關［8］；同時腫瘤細胞中基因的異常調控會導致乳酸脫氫酶合成增加，腫瘤細胞能量代謝障礙及大量損傷破壞也會導致乳酸脫氫酶釋放增加［8］，所以尿酸和乳酸脫氫酶升高提示機體存在較大的腫瘤負荷，考慮白血病。骨髓活檢、骨髓流式免疫分型及基因檢測，明確診斷B-ALL。

B-ALL合并MAH主要涉及以下兩個機制：一是腫瘤直接浸潤或轉移引起局部骨質破壞［9］；二是腫瘤細胞分泌體液因子升高，如甲狀旁腺激素相關蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、TNF-β、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、骨化三醇等，其中以PTHrP最常見［10-11］。另外在B-ALL中，淋巴母細胞已被證實可直接產生PTHrP［12］。這些體液因子可促進核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL）在成骨細胞的表達，并與核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）結合，從而誘導破骨細胞活化，增加骨吸收，引起MAH［11,13-14］。由于條件限制，該患者未行全身骨骼掃描檢查，PTHrP、IL-1、IL-6等體液因子無法測定，所以該患者發生MAH的具體機制尚不清楚。

MAH治療原則包括降血鈣和治療原發病。降血鈣方案有：（1）大量補液、利尿，促進尿鈣排泄。（2）應用二磷酸鹽和降鈣素抑制破骨細胞骨吸收，降低血鈣，其中二磷酸鹽通過直接抑制破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，縮短破骨細胞半衰期等機制達到持久的降血鈣作用，是目前應用最廣泛的藥物［15］。（3）應用糖皮質激素抑制腸道鈣吸收、增加尿鈣排泄而降血鈣。（4）必要時可行血液或腹膜透析。此外新型藥物如抗PTHrP抗體及RANKL抑制劑狄諾塞麥（denosumab）還在臨床試驗階段［13］。本例患者入院后立即給予補液、利尿、堿化尿液、帕米磷酸鹽、降鈣素、地塞米松等治療，血鈣、尿酸降至正常。

綜上所述，在臨床診療中，對伴高尿酸血癥的高鈣血癥青少年患者，在病因鑒別診斷中，即使外周血象正常，無典型白血病癥狀，也需警惕白血病，骨髓穿刺等檢查是必要的，做到早期診斷，及時治療，避免延遲診斷給患者帶來危及生命的風險。