促性腺激素及盆腔超聲在中樞性性早熟女童診斷中的價值

王昭冉 ，劉戈力 ，楊箐巖 ，鄭榮秀 ，姜麗紅 ，魏 瑩 ，劉津梅 ，朱凱凱

（1．天津醫科大學研究生院，天津300070；2.天津醫科大學總醫院兒科,天津300052；3.天津醫科大學總醫院超聲中心,天津300052）

性早熟是女孩8歲前，男孩9歲前出現內外生殖器的快速發育且出現第二性征的常見兒科內分泌疾病。主要分為中樞性、外周性和不完全性性早熟。中樞性性早熟（CPP）是由于下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）功能的提前啟動所致，是促性腺激素釋放激素依賴性的。大約95%的CPP女童是特發性的，即特發性中樞性性早熟（ICPP）[1]。由于CPP與乳房早發育（PT）臨床癥狀和體征相似，都表現為8歲前出現乳房發育，但兩者治療上差別較大，CPP用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療，PT初始無需治療，但須密切隨訪觀察。CPP由于骨骼成熟迅

速、生長加速可導致成年終身高減損，也會引起社會心理問題。因此準確區分兩者十分重要。臨床上鑒別CPP和PT的主要手段是通過促性腺激素釋放激素（GnRH）激發試驗驗證HPG軸是否啟動。GnRH激發試驗需要多次靜脈采血，耗時、價格貴，最近有報道認為在結合臨床的前提下基礎促性腺激素水平的測定、盆腔超聲檢查可以區分HPG軸是否啟動[2-5]。本研究旨在探索血清基礎促性腺激素及盆腔超聲對CPP女童的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015年3月-2017年3月因乳腺發育就診于天津醫科大學總醫院兒科門診女童79名，年齡 2.6～10.0 歲，平均（7.5±1.5）歲。根據 GnRH激發的發試驗的血LH峰值和LH與FSH的峰值比將研究對象分為兩組：CPP組和PT組，遵守“知情同意、自愿參加”的原則，將治療方案均告知患兒家長。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 行GnRH激發試驗評估患兒患CPP的可能，并除外其他疾病所致的性早熟。詳細詢問病史除外外源性類固醇激素攝入史。收集并記錄患兒就診時的一般情況，包括發病及就診年齡、身高（cm）、體質量（kg）、體質指數（BMI）、性發育分期（Tanner分期）；骨齡（BA）的檢測；子宮、卵巢B超及治療和隨訪資料。身高測量取站立位，不穿鞋，測量精確到0.1 cm。體質量測量時患兒穿輕衣服，測量值精確到0.1 kg。BMI計算公式：體質量（kg）/身高2（m2），身高、體質量、BMI均用標準差分值（SDS）表示，參考2005年我國九省/市兒童體格發育調查數據[6]。青春期發育及乳房分期根據Tanner分期評估[7]。骨齡評估采用CHN法[8]。

1.2.2 生化指標測定 GnRH激發試驗：空腹采血測定LH、FSH、E2水平，靜脈注射GnRH（戈那瑞林2.5 μg/kg） 后測 30、60、90 min 血 LH 和 FSH 水平。LH峰為各時間點的LH最高值，FSH峰為各時間點FSH最高值?！鱈H是峰LH與基礎LH水平的差值，△FSH是峰FSH與基礎FSH的差值。CPP的診斷標準：女童8歲前乳房發育，LH峰值＞5 IU/L且LH峰值/FSH峰值＞0.6[9]?；純篖H峰＜5 IU/L，LH峰值/FSH峰值＜0.6分在PT組。

1.2.3 盆腔B超檢查 采用飛利浦IU22彩色多普勒超聲儀，探頭頻率3.5-5.0 MHz。根據需要調節儀器增益、掃描及深度等參數?；純喝⊙雠P位，膀胱適度充盈。觀察并記錄其子宮的長徑、橫徑、前后徑，卵巢的縱徑、橫經、前后經，大于4 mm卵泡的數目及最大卵泡的直徑。卵巢容積的計算按橢圓球體積計算公式（V，V=縱徑×橫徑×前后徑×0.5233）。

1.2.4 骨齡指數計算公式 骨齡指數=骨齡/年齡。1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行統計學處理，符合正態分布的計量資料用±s表示，非正態分布數據用M（P25-P75）表示。兩組對照數據采用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。用ROC曲線下面積評估促性腺激素水平、盆腔B超參數的靈敏度和特異度，用約登指數確定臨界值。ROC曲線下面積越接近左上角，其檢測的準確性越高。

2 結果

2.1 兩組獨立樣本t檢驗 79例患兒行GnRH激發試驗，40例診斷為CPP，37例診斷為PT。平均青春期啟動年齡為（7.0±1.2）歲。骨齡指數為（1.19±0.15），身高標準差分值（HtSDS）為 0.06±0.17，體質指數標準差分值（BMISDS）為0.13±0.16。兩組臨床特點和激素水平見表1。患兒就診年齡，青春期啟動年齡，HtSDS，BMISDS在兩組中差異有統計學意義（P＜0.05）。骨齡指數在兩組中差異無統計學意義（P=0.217）。此外，左卵巢容積（2.0±1.1）mL 和右卵巢容積（2.2±1.3）mL相似。CPP組的子宮長徑、卵巢容積、最大卵泡直徑、大于4 mm卵泡的個數均比PT組明顯增加，差異有統計學意義（P＜0.05）。40例CPP患兒，80%在GnRH激發試驗30 min血清LH峰大于5 IU/L。CPP組中基礎LH、基礎FSH、基礎LH與FSH比、E2、LH峰、LH峰與FSH峰值比均明顯高于PT組，差異有統計學意義（P＜0.05）。CPP組的△LH 值[15.61（9.39～26.20）IU/L]高于 PT 組的△LH值[4.37（2.4～86.28）IU/L]。而兩組的 FSH 峰、△FSH相似，差異無統計學意義（P分別為0.508、0.124）。

2.2 促性腺激素水平、盆腔B超參數的ROC曲線 診斷CPP的基礎LH、基礎FSH、基礎LH與FSH 比 的 臨 界 值 分 別 是 ：0.19 IU/L、2.28IU/L、0.07IU/L，見圖1。臨界值的靈敏度和特異度見表2。子宮長徑、卵巢容積也是診斷CPP的可靠指標。子宮長徑臨界值是2.27 cm，卵巢容積的臨界值是1.15 mL，見圖2。對卵泡形態的評估中，CPP組均可見直徑大于4 mm的卵泡。PT組（82%）可見直徑大于4 mm的卵泡。

表1 中樞性性早熟和乳房早發育組臨床和生化指標Tab 1 Clinical and biochemical parameters of patients with CPP and PT

表2 診斷CPP的LH、FSH、E2、盆腔超聲參數的ROC曲線臨界值Tab 2 ROC cut-off values of LH,FSH,E2,pelvic ultrasonic parameters for diagnosing patients with CPP

圖1 ROC曲線評估基礎促性腺激素和雌激素的靈敏度和特異度Fig 1 R OC assessing the sensitivity and specificity of basal gonadotropin and oestradiol levels

3 討論

近年來，越來越多女童因乳腺發育就診于兒科內分泌門診。盡管GnRH激發試驗是鑒別CPP和PT的金標準，但是它價格貴、耗時、多次采血使患兒不適。研究表明，CPP的預測指標目前包括促性腺激素水平、盆腔超聲，其可能優于GnRH激發試驗[10-12]。

本研究中，CPP組與PT組的就診年齡分別為8．4（7．7～8．9）歲和 7．0（6．3～7．8）歲，青春期啟動年齡分別為 7．9（6．8～8．0）歲和 7．0（6．0～7．5）歲，差異有統計學意義（P＜0．05），由于典型的 PT 在 2 歲以下發病，非典型或變異型在4～7歲發病，故PT與CPP的就診年齡和青春期啟動年齡有差異可能與此有關。HtSDS 分別為 0．19±0．15 和 0．07±0．08，差異有統計學意義（P＜0．05），差異可能與 PT 不伴有生長加速有關。BMISDS 分別為 0．18±0．17 和 0．09±0．16，差異有統計學意義（P＜0．05），一些研究表明肥胖可導致青春期過早啟動[13-15]，與本研究中CPP組的BMISDS高于PT組一致。然而，Ham等[16]研究發現CPP組和PT組的年齡和HtSDS相似，但CPP組的BMI更低。Prété等[10]認為 CPP 與青春期啟動年齡、HtSDS、BMI SDS無關。Atta等[17]認為CPP組有較高的HtSDS。

圖2 ROC曲線評估子宮長徑，卵巢容積，最大卵泡直徑，大于4 mm卵泡個數的靈敏度和特異度Fig 2 ROC assessing the sensitivity and specificity of uterine length,ovarian volume,maximum follicular diameter,the number of follicles greater than 4 mm in diameter

研究認為基礎LH值與峰LH值顯著相關，因此基礎LH值也是區分CPP的有效指標[18]。?atl?等[19]報道基礎LH臨界值0．1 IU/L具有71%的敏感度和64%的特異度。而Pasternak等[3]研究發現基礎LH臨界值為0．1 IU/L時，其靈敏度和特異度分別為64%和94%。Houk等[4]認為基礎LH臨界值0．83IU/L具有93%的敏感度和100%的特異度。本研究中，對具有乳腺發育的患兒進行評估，基礎LH水平0．19 IU/L、基礎LH/FSH比0．07，是提高CPP診斷準確性的臨界值。在初步實驗室篩查中，數據結果顯示基礎LH值＞0．19 IU/L時具有較高的靈敏度和特異度，分別為80%和84．6%。

盡管一些研究表明基礎FSH和激發后的FSH峰值不能區分CPP和PT，不推薦作為有效的診斷指標[4,15]。但Nam等[16]和Lee等[18]發現基礎FSH水平與CPP顯著相關。本研究發現CPP組有更高的基礎FSH水平。本研究中，CPP患兒的基礎LH/FSH比顯著升高（P＜0．001）。具體而言，基礎 LH/FSH＞0．07具有高靈敏度和特異性，分別為85%和76．9%，ROC曲線下面積為 0．842（95%CI 0．752-0．933）。因此，基礎LH/FSH值可能是CPP的可靠預測因子。

盆腔超聲是一種無創、經濟、可靠的檢查手段，可用于觀測卵巢和子宮長徑的變化。本研究發現PT患兒子宮長徑、卵巢容積有增大，但較CPP患兒小。導致這些差異主要與其發病機制有關，PT患兒的HPG軸處于抑制或不完全提前啟動狀態，而CPP患兒是由于HPG軸提前啟動，促性腺激素、性激素水平升高，性腺亦增大。一些研究比較了超聲和GnRH激發試驗的診斷潛能，顯示超聲檢查提供了更敏感的CPP診斷[20-21]。有研究認為子宮長徑的臨界值在3～5cm可預測CPP[21-22],本研究認為子宮長度≥2．27cm的敏感度為87．5%，特異度為48．7%。然而，子宮生長對于CPP不是特異的，因為它是由雌激素刺激引起的。本研究認為平均卵巢容積≥1．15 mL，靈敏度和特異度分別為92．5%和30．8%。由于超聲檢查可以重復測量子宮、卵巢、卵泡的各個徑值，其無創性、可重復性、方便等優勢得到充分體現，為診斷CPP提供了重要的診斷依據，是GnRH激發試驗后的補充，也更容易被家長接受。

總之，基礎LH臨界值為0．19 IU/L，基礎LH/FSH比為0．07，對診斷CPP有較高的特異性。同時，卵巢容積和子宮長徑可作為CPP的可靠預測因子，特別是在青春期的早期階段。在GnRH激發試驗后，應進一步進行盆腔超聲檢查，子宮長度≥2．27cm，卵巢容積≥1．15 mL，有利于CPP診斷。

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