腫瘤異常蛋白在宮頸癌患者同步放化療中的變化及臨床意義

許剛，徐惠，馮志俊，吳立廣，王承偉，吳朝陽

（江蘇大學附屬人民醫院 放療科，江蘇 鎮江 212002）

宮頸癌是婦科腫瘤中最常見的一種惡性腫瘤，早期腫瘤以手術治療為主，局部晚期患者的標準治療手段是同步放化療，總體預后仍不令人滿意[1-2]，如能早期預測預后，進一步行個體化治療將能提高患者生存率，但目前仍缺乏有效的預測因子。腫瘤異常蛋白（tumor abnormal protein，TAP）是腫瘤細胞代謝過程中分泌的一種復合物，已在多種腫瘤中用于診斷篩查及療效評價[3-7]。其中，包括結直腸癌、頭頸部腫瘤、子宮內膜癌、胃癌及甲狀腺癌，且可作為胃癌的預后因子[8]，但是TAP與宮頸癌之間關系鮮有報道。本研究以局部晚期宮頸癌患者為研究對象，通過檢測治療過程中TAP的變化，分析TAP與其療效及預后治療的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年4月-2015年4月于江蘇大學附屬人民醫院腫瘤放療科的89例初治宮頸癌患者。年齡34～75歲，中位58歲。所有患者均經放化療和婦科醫師檢查并確定腫塊大小、陰道侵犯、宮旁侵犯及臨床分期，行盆腔CT及體格檢查以明確有無淋巴結轉移，淋巴結短徑＞10 mm為淋巴結陽性。納入標準：①局部晚期（Ⅱb～Ⅲ，FIGO2009）；②ECOG評分0～2分；③預期生存期＞3個月；④明確病理診斷（鱗癌、腺癌）；⑤無嚴重內科疾病。排除標準：①既往有盆腔放療史；②惡病質；③遠處轉移。

1.2 治療方案

所有患者均接受同步放化療，放療采用三維適形放療聯合192Ir高劑量率近距離放療。體外照射采用三維適形放療技術，處方劑量：1.8～2.0 Gy/次，5次/周，外照射劑量50 Gy；放療劑量達36～40 Gy時，根據腫塊退縮情況行腔內放療，1次/周，7 Gy/次，至A點總劑量達75～80 Gy，腔內放療當天不行體外照射。同步化療方案采用順鉑40 mg/m2，1次/周。當出現Ⅳ度骨髓抑制及嚴重胃腸道反應時，如惡心、嘔吐及腹瀉等，暫停化療。所有患者均完成放療療程。其中，74例完成6周期化療療程，因化療反應嚴重或經濟原因，10例患者完成4周期化療，4例完成2周期化療，1例僅完成1周期化療。

1.3 TAP檢測

參考史英等人方法[9]，結合TAP使用說明書，分別于放化療前，開始后第2、4及6周，放化療結束后取患者末梢血制成涂片，晾干后滴加TAP試劑，靜置2 h，用顯微鏡觀察凝聚物形態，以TAP檢測軟件對凝聚顆粒面積進行測定和記錄。評價標準：①凝聚物面積＜121 μm2為TAP正常（陰性）；②凝聚物面積≥121 μm2為TAP異常（陽性）。

1.4 惡性腫瘤化療療效評價及預后分析

放療后近期療效評價為放療結束1個月復查時按可見病變大小，根據世界衛生組織實體瘤療效標準進行評價。療效分為：完全緩解、部分緩解、穩定及進展。生存時間為從放療開始之日起至死亡或隨訪截止日。

1.5 隨訪

隨訪方式包括門診復診與電話隨訪。在治療結束后2年內每3個月隨訪1次，隨訪內容包括全胸片，上腹部B超及盆腔CT。末次隨訪時間為2017年3月20日，中位隨訪時間38個月。共有3例患者失訪，失訪為未來門診復診及電話無法聯系，隨訪完成率為96.6%。

1.6 統計學方法

數據分析采用SPSS 15.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，并進行Bonferroni校正。生存率采用Kaplan-Meier方法，Log-Rank檢驗差異，進一步Cox回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料與治療前TAP陽性率的相關性分析

腫瘤大小、陰道受侵情況、淋巴結轉移情況及臨床分期與TAP相關。其中，腫瘤＜4 cm及腫瘤≥4 cm的TAP陽性率分別為63.4%和83.3%1，根據陰道受侵情況，陰道無受侵、上中段受侵及下段受侵的TAP陽性率分別為53.4%、74.1%及88.2%。無淋巴轉移及有淋巴結轉移的TAP陽性率分別為66.1%和86.7%。Ⅱ期和Ⅲ期的TAP陽性率分別為51.4%和87.0%（47/54），差異有統計學意義（P＜0.05），而年齡、病理類型及病理分級與TAP無關。見表1。

2.2 同步放化療過程中TAP陽性率的動態變化

同步放化療開始前有65例TAP檢測呈陽性，同步放化療過程中TAP陽性率逐漸下降，放化療結束后仍有38例呈陽性。同步放化療前TAP陽性率為73.0%，放化療2周為68.5%，放化療4周為62.9%，放化療6周為49.4%，同步放化療后2周為42.7%，從放化療第4周開始，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 同步放化療前后TAP陽性率的變化 例

2.3 放化療前后TAP與預后的相關性分析

隨訪2年后所有患者的2年生存率為76.4%，放化療前TAP陽性患者的2年生存率為73.8%，TAP陰性83.3%（χ2=0.875，P=0.350）；放化療后TAP陽性患者的2年生存率僅為52.6%，而TAP陰性患者則為94.1%（χ2=23.441，P=0.000）。放化療后TAP陽性與TAP陰性的患者2年生存率比較差異有統計學意義（P＜0.05）（見圖 1、2）。而放化療前的 TAP 狀態與患者2年生存率無關。進一步Cox回歸分析提示臨床分期及放化療后TAP是宮頸癌患者的獨立預后因子。見表3。

圖1 放化療前TAP陽性與生存率的關系

圖2 放化療后TAP陽性與生存率的關系

表3 宮頸癌患者2年生存率的Cox回歸分析

3 討論

宮頸癌的治療方法主要包括手術、放化療及分子靶向藥物[10-12]，早期宮頸癌（Ⅰ、Ⅱa）的治療以手術治療為主，根據術后病理情況，有無高危因素以決定進一步的治療方案。而局部晚期（Ⅱb、Ⅲ）的標準治療方案為同步放化療。美國國立綜合癌癥網絡指南推薦的治療方案為外照射聯合腔內放療，同步順鉑化療，本研究采用標準治療方案，近年來研究人員不斷嘗試新的治療方法，宮頸癌長期生存率未能大幅提高。報告顯現，T1患者的長期生存率為85%，T2及T3患者則分別為70%和40%[13]。如能發現一種有效預后患者生存率的指標將具有重要意義。

宮頸癌的預后因素包括臨床分期、組織學分級、腫塊大小及腹盆腔淋巴結轉移情況等。本研究中Cox回歸分析顯示，臨床分期及放化療TAP陽性是宮頸癌的獨立預后因子，而與組織學分級、腫塊大小及淋巴轉移情況等因素無關，考慮可能與樣本量小有關。關于宮頸癌的血液學預后因子近年來報道較多，血液學預測指標的優點是檢測方便，主要包括以下幾個方面（microRNA、成纖維細胞生長因子受體及轉錄生長因子等[14-16]），但是多數相關因子仍處于臨床研究階段，距離臨床應用仍有一定距離。

TAP是檢測腫瘤細胞產生異常糖蛋白的一項新技術，在肺癌、乳腺癌、子宮內膜癌以及消化道腫瘤中均有報道，且與一些腫瘤的療效及預后相關。故TAP在惡性腫瘤早期篩查、診斷及預后分析中均占有重要地位。

綜上所述，TAP可以反映疾病的進展情況，與宮頸癌的預后密切相關，對宮頸癌的診斷、治療及預測預后方面均有重要意義。但由于本研究樣本量較小，隨訪時間短，仍需大樣本的研究進一步證實。

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