乳腺癌內乳區前哨淋巴結臨床研究

周夢，金梅，王琳，袁春雷，段思佳

（南昌大學第二附屬醫院 乳腺外科，江西 南昌 330029）

區域淋巴結狀況是乳腺癌臨床、病理分期的重要組成部分，是指導選擇輔助治療和判斷乳腺癌預后的重要指標。乳腺淋巴引流途徑約75%引流至腋窩途徑，約25%引流至內乳[1]，由此說明內乳淋巴結（internal mammary lymph node，IMLN）為僅次于腋窩淋巴結（axillary nodes，ALN）的重要轉移途徑。因此，只有在明確IMLN分期的前提下，乳腺癌的分期完整，從而提供更精準的輔助治療方案。對腋窩淋巴結陰性的乳腺癌患者，前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已經取代腋窩淋巴結清掃術成為標準的治療模式，同時也引起大家對IMLN的重視。內乳前哨淋巴活檢術（internal mammary sentinel lymph node biopsy，IM-SLNB）提供一個比內乳淋巴結清掃術創傷更小的IMLN分期技術。國內外的各項研究報道[2-5]，ZMLN發生轉移的概率為18%～33%，僅有2%～10%的患者IMLN轉移不伴ALN轉移。在術前淋巴閃爍成像的基礎上，IM-SLNB的成功率為63%～100%[2，5-6]。而由于內乳前哨淋巴結（internal mammary sentinel lymph node，IM-SLN）顯像率較低，平均約 13%（0%～37%）[5，7-8]，使得IM-SLNB一直未能在乳腺癌患者中廣泛應用。本研究筆者運用術前淋巴閃爍顯像、術中γ探測儀檢測聯合美藍染料法辨認內乳前哨淋巴結，試圖尋找最佳的內乳淋巴結顯像方法并完成IM-SLNB，以病理結果為標準探討內乳前哨淋巴結的意義及在臨床上的應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年6月-2016年1月于南昌大學第二附屬醫院乳腺外科全程治療的58例患者，均為女性。臨床分期為CT1-2N0-1M0；年齡30～70歲，平均年齡48.2歲；患者腫塊直徑1.0～5.0 cm，平均2.2 cm；腫塊位置：外側象限39例，內側象限19例（中央區屬內上象限）。患者簽署知情同意書后，選為研究對象。納入標準：所有患者均經病理確診為乳腺癌；患者年齡＞18歲。排除標準：①既往接受過同側腋窩手術、胸部手術史及放療史；②既往乳腺癌病史；③既往接受過新輔助治療；④有遠處轉移；⑤哺乳期乳腺癌；⑥炎性乳腺癌；⑦示蹤劑過敏者。

1.2 方法

1.2.1 所有患者在入院后經病理確診為乳腺癌58例患者中42例經空芯針穿刺活檢確診，16例經術前活檢確診。

1.2.2 嚴格按照納入標準篩選入組病例排除禁忌證，術前行相關檢查如胸部CT、腹部彩超、婦科彩超及全身骨顯像等排除遠處轉移。

1.2.3 核素顯示前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）術前6～12 h，將99mTc-硫膠體（40～67 MBq，1～2 mCi，0.5～0.8 ml）注射至腫塊周圍3～4個點（3、6、9及12點方向），腫塊不明顯或者已行切除活檢的患者則注射至腫塊象限的乳暈下，0.1～0.2 ml/點，總體積不超過0.8 ml。分別于1、2及3 h后行淋巴閃爍顯像，記錄腋窩和內乳區熱點。

1.2.4 術前美藍定位術前5～10 min分別在乳暈區6點及12點皮下注射1%的亞甲藍2～4 ml，按注射量分為A組36例（1 ml/點）及B組22例（2 ml/點）。如果已行切除活檢，則將染料注射于活檢術后的殘腔壁周圍的組織內，并充分按摩乳房。

1.2.5 術中γ探針定位全身麻醉擺好體位，首先用Neo 2000 gamma detection system便攜式γ探測器（美國Neoprobe公司）在同側腋窩避開熱點均勻地選取4點，用γ探測器在體表探測，以這4點計數的平均值作為本底；然后用γ探針從胸大肌外緣向腋窩方向、胸骨旁方向進行探測，將淋巴結放射性計數達到背景計數＞10倍“熱點”定義為前哨淋巴結[9]，并在皮膚上做好標記；當解剖到該皮膚標定區域淋巴結時，再次用γ探針仔細確認SLN。

1.2.6 內乳前哨淋巴結活檢常規游離皮瓣后，松解乳腺及胸大肌筋膜，并由內向外翻轉，暴露胸大肌內側視野，沿肌纖維方向分開相應肋間的胸大肌，借助小甲狀腺拉鉤充分暴露肋間隙。距胸骨邊緣約3 cm處于肋軟骨上緣由外向內切開肋間肌、胸橫肌達胸骨邊緣，充分暴露胸廓內乳動靜脈，仔細辨認藍染前哨淋巴結，同時用γ探針仔細辨認是否為同一熱點淋巴結，并確定其位于哪一肋間隙，沿肌纖維方向切開肌肉組織，充分顯露肋間肌，平行肋骨將肋間肌分開，游離前哨淋巴結。當未見藍染時，用γ探測儀辨認IMSLN。將“熱點”淋巴結及藍染淋巴結切除送術中快速冷凍活檢。術后徹底止血，內乳區不放置引流管。

1.2.7 所有患者常規行腋窩SLNB及以外的腋窩淋巴結清掃根據術中情況決定具體術式，行改良根治術的患者沖洗后縫合胸大肌起始部。切除標本送病理檢查。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗及Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術結果

本組58例患者中54例行乳腺癌改良根治術，4例行乳腺癌根治術。術后病理類型為：浸潤性導管癌45例；浸潤性乳頭狀癌2例；黏液癌5例；浸潤性小葉癌3例；高分化神經內分泌癌2例；髓樣癌1例。經肋間隙IM-SLNB中壁胸膜撕裂2例，缺損大小均約3 mm，予肌肉組織填充缺口，術后患者恢復可。

2.2 內乳前哨淋巴結顯像情況

聯合法對IM-SLN顯像率為19%，檢出率100%。其中，術前淋巴閃爍成像及術中γ探測顯像率一致，均為17%；美藍法顯像率為5%，該3例患者均屬于B組（見表1）。核素法、美藍法（大劑量組、小劑量組）及聯合法顯像率經χ2檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）；核素法與美藍法顯像率經χ2檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）；核素法與聯合法比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；聯合法與美藍法比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。可見美藍法對內乳淋巴結的顯像率最低，當注射量低時甚至不顯像。筆者將美藍法中的A組與B組顯像率行Fisher精確檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。11例顯像患者均成功活檢，共檢出IM-SLN 17枚，平均1.7枚/例。其中，5例檢出1枚，6例檢出2枚。顯像IM-SLN的17枚中9枚位于第2肋間隙，7枚位于第3肋間隙，1枚位于第1肋間隙。可見IM-SLN主要位于第Ⅱ、Ⅲ肋間隙，但由于樣本量太少，結果有待繼續觀察。最終病理結果顯示，IM-SLN陽性3例，陰性8例。內乳前哨淋巴結轉移率為5%。

2.3 影響IM-SLN轉移的相關因素

單因素分析患者年齡、絕經狀態、腫瘤大小、術前活檢方式、病理類型及腫瘤位置均與IM-SLN轉移狀況無相關性（P＞0.05），而IM-SLN的轉移狀態與ALN轉移狀況相關。見表2。

在表2的腋窩淋巴結轉移枚數的分組中，筆者將不同組別與內乳前哨淋巴結轉移關系進行單因素分析。見表3。

2.4 內乳淋巴結轉移對乳腺癌分期及輔助治療的影響

IMLN轉移3例，均伴有ALN轉移；16例僅為ALN轉移。3例（5%）患者因此改變淋巴結分期。其中，2例臨床分期也發生變化（見表4）。所有患者系統治療未發生改變。

表1 不同方法對IM-SLN的顯像情況比較 例

表2 腋窩淋巴結狀況與IMLN轉移關系

表3 腋窩淋巴結轉移枚數與內乳淋巴結轉移關系 例

表4 IM-SLN轉移患者的分期改變

3 討論

IM-SLN顯像率主要受示蹤劑的選擇、注射部位及注射體積等影響。本研究最終顯像者11例，雖已達到目前平均水平，但未見提高，分析其原因可能為：①SLNB有1個學習曲線，對IM-SLNB，此前未曾開展相關技術，經驗不足，尚存在探測技術及操作方法的不完善；②淋巴顯像率同時受示蹤劑注射部位、示蹤劑顆粒的大小、劑量及適當的顯像時間等影響[10-11]。相關研究[12]提出對患者應用兩種相同濃度不同劑量美藍進行SLNB，發現大劑量組檢出淋巴結枚數及SLN檢出率都較小劑量組高。本研究大劑量組有顯像率更高的趨勢，但由于數據量小，值得筆者進一步擴大樣本量研究。對核素顯像，由王永勝等[13-15]研發的新型注射技術（雙象限、大體積、超聲引導）大幅度提高IM-SLN顯像率，由13%上升至71%。該新型注射技術將核素注射至腺體內，注射劑量分為＜0.5 ml/點組及≥0.5 ml/點組，均在超聲引導下注入。結果表明，腺體內注射的IMSLN顯像率高于淺表注射組≥0.5 ml/點組的IM-SLN顯像率高于＜0.5 ml/點組[16]。對比本研究，腺體內注射劑量均較小，是否加大核素注射劑量有助于提高顯像率？對淋巴顯像時間，由于核素示蹤劑的直徑約50～200 nm，可以迅速地進入淋巴循環，且代謝慢，一般術后3～24 h均可探測。而美藍染色法由于其隨著時間的延長而逐漸被代謝，一般要求注射后15～60 min即需行SLN活檢，這就要求術者準確掌握手術時間，以達到最好的顯像率[17]；③患者的腫塊大小、年齡、身體質量指數等也可能是相關影響因素[18]。腫瘤直徑過大，癌細胞易堵塞原有淋巴管道，使得核素或美藍無法聚集至前哨淋巴結；年齡過大或BMI指數較高均會降低患者對示蹤劑的吸收[19]。

HUANG[20]等回顧性分析2 269例實施內乳淋巴結活檢的乳腺癌患者后表明以下因素為IMLN轉移的高危因素：①腋窩淋巴結陽性≥4枚；②內側或中央區腫瘤伴腋窩淋巴結轉移；③T3且年齡＜35歲；④T2伴腋窩淋巴結陽性；⑤T2伴腫瘤位于乳腺內側或中央區。較多學者研究表明[2，8，20-22]，腋窩淋巴結轉移患者其IMLN轉移風險增高，也有少數研究提出ALN轉移狀況與IMLN轉移狀況無相關性[17]，更有學者提出相反的結論[23]。本研究因樣本量較少，比較后結果提示ALN轉移狀況與IMLN轉移狀況有顯著相關性，而與患者年齡、腫塊位置及大小等無相關性，目前仍需增大樣本量后再行進一步醫學統計研究。

近期一項關于Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者術后內乳淋巴結放療的Meta分析結果表明[24]，內乳淋巴結放療組與未放療組比較，其5、10年生存期及10年無病生存期（disease free survival，DFS）、不良反應無差異，且局部復發率和遠處復發率降低并未得到改善。但最近的研究提出，對存在IMLN轉移高危因素的患者，行IMLN放療能提高患者的DFS[24-25]。臨床上對患者是否需要行內乳區放療應充分考慮其綜合狀態。美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）指南提出，對臨床活檢證實IMLN轉移的患者或晚期實施保乳手術證實IMLN轉移者應給予內乳區放療，對其他乳腺癌手術中ALN狀態為N1a或N2a情況下強烈建議IMLN放療[26-27]。

本研究核素聯合美藍法內乳淋巴結活檢成功率低，實際上這部分患者均存在腋窩淋巴結轉移，在NCCN指南中此部分患者有內乳區放療指征，因此該方法內乳淋巴結活檢對此部分患者的臨床實踐意義不大。而對僅內乳淋巴結轉移患者，未行內乳淋巴結活檢則易漏診而造成治療不足。

綜上所述，確定乳腺癌內乳淋巴結轉移對患者的精確分期及判斷預后有重要價值，并可指導臨床輔助治療。IM-SLN可以反映IMLN的轉移情況，但目前關于IM-SLN的顯像技術仍不成熟，需從檢測技術（如加大示蹤劑劑量、調整顯像時間）、操作方法等方面進行改進，預期可以為內乳淋巴結清掃術提供依據，值得筆者更深入的研究。

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