基因編輯技術(shù)引發(fā)的醫(yī)學(xué)倫理問題及對策思考

張 雷，郝純毅，廖紅舞，陸 婷，周順連，李 潔

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)倫理委員會/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142，zlei@bjmu.edu.cn)

基因編輯技術(shù)本質(zhì)上是利用同源重組修復(fù)和非同源末端鏈接途徑修復(fù)，聯(lián)合特異性DNA的靶向識別及核酸內(nèi)切酶完成的DNA序列改變，以靶向修飾基因組序列，不涉及外源基因?qū)耄瑢?shí)現(xiàn)修復(fù)植物、動物或微生物等基因缺陷的目的。近年來，基因編輯技術(shù)的發(fā)展日新月異，無論是相對早期的鋅指核酸酶(ZFN)和轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶(TALENs)，還是被《科學(xué)》雜志評為2015年度科學(xué)突破之首的基因魔剪CRISPR/Cas9技術(shù)，以及Rotem Sorek等[1]發(fā)表在《科學(xué)》雜志2018年第1期上，發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌的10種新的免疫系統(tǒng)，可能會開發(fā)出替代的新的基因編輯工具。這些技術(shù)的誕生和廣泛應(yīng)用對基因和細(xì)胞替代療法及新藥研發(fā)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響和推動。雖然基因編輯技術(shù)應(yīng)用前景廣闊，能夠?qū)δ[瘤和某些遺傳病等提供里程碑式的診治，但是目前還面臨許多法律和醫(yī)學(xué)倫理學(xué)層面的問題，在世界范圍內(nèi)距離轉(zhuǎn)化為廣泛臨床應(yīng)用還需要一定的時間。

1 目前幾大基因編輯技術(shù)潛在的風(fēng)險與不足

無論是ZFN、TALENs，還是CRISPR/Cas9技術(shù)等都還存在著或多或少的不足，有可能給相關(guān)受試者帶來潛在的各種各樣的風(fēng)險。截至目前，ZFN技術(shù)只能對從患者體內(nèi)抽出的細(xì)胞進(jìn)行體外操作，然后回輸入至患者體內(nèi)，效率比較低，而且其操作的精確程度還需要謹(jǐn)慎評估，否則極小的失誤都有可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變[2]。TALENs技術(shù)相對于ZFN降低了脫靶率，但是仍然存在的脫靶情況不僅僅造成目標(biāo)基因的編輯失敗，還有可能因?yàn)槿斯ず怂崦稿e誤地編輯與靶序列相似的基因而引發(fā)潛在的無法預(yù)估的嚴(yán)重后果[3]。CRISPR/Cas9也因?yàn)槠鋵?shí)現(xiàn)對基因進(jìn)行編輯所依賴的crRNA序列更短而同樣面臨脫靶問題，而且CRISPR/Cas9對基因進(jìn)行編輯，不僅僅需要上述crRNA序列的匹配，還需要前間區(qū)序列鄰近基序(PAM)的配合，如果PAM無法配對或者不存在于目標(biāo)序列周圍，CRISPR/Cas9就無法實(shí)現(xiàn)基因編輯[4-5]。同時無論ZFN、TALENs還是CRISPR/Cas9都存在雙鏈斷裂后非同源末端連接修復(fù)可能隨機(jī)產(chǎn)生細(xì)胞毒性問題[3]。

2 基因編輯技術(shù)牽涉的醫(yī)學(xué)倫理問題

2.1 安全性和責(zé)任倫理主體不明確

雖然腫瘤、各種遺傳病、糖尿病和心腦血管病在未來可能通過基因編輯其致病基因或突變基因而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療被醫(yī)學(xué)所攻克，但是目前所有基因編輯技術(shù)都必須正視醫(yī)學(xué)倫理對其安全性的關(guān)注與質(zhì)疑，避免因其可能存在的脫靶、錯誤編輯或引起基因組的不穩(wěn)定增加患病風(fēng)險等引起的無法預(yù)知的潛在風(fēng)險和嚴(yán)重危害。基因編輯技術(shù)所帶來的潛在風(fēng)險無論在范圍、程度還是性質(zhì)上都顯著區(qū)別于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)診療技術(shù)，其以“生命的基石”基因作為研究對象，決定了一旦出現(xiàn)安全性風(fēng)險都是災(zāi)難性和無法逆轉(zhuǎn)的。而且，基因編輯技術(shù)目前存在尚無明確責(zé)任倫理主體的問題，缺乏有效的監(jiān)管[6]。

2.2 權(quán)利沖突和社會公正問題

基因組是人類的寶貴遺產(chǎn)和構(gòu)成人類的基石，隨著人類的進(jìn)化而具有多元化的特點(diǎn)，針對特有疾病的致病基因，以醫(yī)療為目的的基因編輯技術(shù)，在保證安全和合理引導(dǎo)的前提下快速發(fā)展無可厚非，并且應(yīng)該被大力鼓勵和支持；其他不是以治病救人為終極目標(biāo)的基因編輯技術(shù)，不但縮小不同人種基因組之間的差異，干擾人類正常進(jìn)化進(jìn)程中形成的多樣性，對人類的正常繁衍生息產(chǎn)生重大干擾，甚至可以為了產(chǎn)生完美人類和所謂的超人類進(jìn)行肆意妄為的多個或多次基因修飾，最終導(dǎo)致社會公正和人類各種正常倫理關(guān)系紊亂等沖突問題。

3 基因編輯技術(shù)引發(fā)的醫(yī)學(xué)倫理對策思考

3.1 對所有基因編輯技術(shù)研究采取樂觀審慎的態(tài)度

目前全球范圍內(nèi)的基因編輯技術(shù)研究已經(jīng)引起越來越多的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)家和科學(xué)家的廣泛關(guān)注和持續(xù)熱烈的討論。基因編輯技術(shù)如同一把雙刃劍，一方面可以給人類展現(xiàn)出“無饑餓、無污染、攻克目前存在的很多醫(yī)學(xué)難題、大幅延長人類壽命”的極具吸引力的美好前景；另一方面，基因編輯技術(shù)本身尚且存在一定比例因細(xì)胞內(nèi)的誤切割等隱患所帶來的諸如基因突變引起腫瘤或未知疾病發(fā)病率增加等相關(guān)潛在風(fēng)險，而且目前尚無相關(guān)法律法規(guī)和醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范來合理引導(dǎo)和約束這些研究。因此，對基因編輯相關(guān)研究既要保持支持前沿技術(shù)發(fā)展的樂觀態(tài)度，同時必須非常嚴(yán)格和審慎的進(jìn)行和開展。對于腫瘤晚期患者等特殊人群，安全性還沒有明確的前提下，將基因編輯技術(shù)應(yīng)用于臨床試圖挽救和延緩受試患者生命是否應(yīng)該獲得倫理辯護(hù)而被批準(zhǔn)？對于一些目前尚未被許可，未來有可能成為非常有效治療方法的臨床試驗(yàn)如何進(jìn)行監(jiān)管，都需要相關(guān)科學(xué)家、科研機(jī)構(gòu)及政府審慎管理和推動。同時，對人類胚胎和生殖細(xì)胞基因編輯技術(shù)等存在巨大商業(yè)利益誘惑的研究，無論是科學(xué)家還是醫(yī)學(xué)倫理學(xué)家都必須嚴(yán)守科學(xué)道德底線和生命倫理學(xué)的原則，最大限度的弘揚(yáng)基因編輯技術(shù)未來可能解決諸多醫(yī)學(xué)難題的“善”，阻止和抵制基因編輯技術(shù)可能引發(fā)的潛在的“惡”。

3.2 盡快制定針對基因編輯技術(shù)的法律法規(guī)和倫理規(guī)范

截至目前，世界各國對待基因編輯技術(shù)研究的態(tài)度尚不統(tǒng)一，有部分國家已經(jīng)出臺禁止對生殖細(xì)胞和人類胚胎進(jìn)行基因編輯的相關(guān)法規(guī)。歐洲國家早在1997年就出臺了《歐洲人權(quán)和生物醫(yī)學(xué)理事會公約》以規(guī)范基因編輯尤其是對生殖細(xì)胞和人類胚胎的基因編輯采取明確禁止的態(tài)度[7]。美國作為科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一直走在世界前沿的國家雖然還沒有出臺針對基因編輯技術(shù)的法律法規(guī)，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)也明確禁止和資助編輯人類生殖細(xì)胞和人類胚胎系的研究[8]。早在40年前NIH就出于大眾對于基因新技術(shù)尚且存疑，成立了顧問委員會，專門對基因編輯技術(shù)進(jìn)行科學(xué)性和醫(yī)學(xué)倫理方面的評估。賓夕法尼亞大學(xué)Carl June教授負(fù)責(zé)的CRISPR團(tuán)隊就被該顧問委員會要求對受試患者提醒說明研究屬于試驗(yàn)性療法，有失敗的可能，尤其是對于晚期腫瘤患者，不但研究的干預(yù)比較痛苦，失敗的后果非常嚴(yán)重，而且研究可能存在無法逆轉(zhuǎn)的不良反應(yīng)。該團(tuán)隊還被這個顧問委員會要求將其對研究的描述“基因治療”替換為“基因轉(zhuǎn)移”，以免誤導(dǎo)受試患者。

目前，我國基因編輯技術(shù)的發(fā)展非常迅速，應(yīng)用市場需求巨大，卻處于相對無序狀態(tài)，相關(guān)法律法規(guī)和醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范等監(jiān)管和約束機(jī)制相對滯后并且亟需加強(qiáng)，甚至已經(jīng)引起全球范圍的關(guān)注和爭議。相關(guān)權(quán)威專家建議和指出，根據(jù)目前我國基因編輯技術(shù)和相配套法律和醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范的現(xiàn)狀，國家層面應(yīng)組織相關(guān)機(jī)構(gòu)和專家，盡快制定并發(fā)布適合我國國情的《基因技術(shù)法》和《基因編輯等顛覆性技術(shù)倫理指導(dǎo)條例》等為核心的法律和倫理規(guī)范，對基因編輯技術(shù)研究設(shè)定嚴(yán)格邊界，進(jìn)行合理引導(dǎo)和監(jiān)管，對無明顯倫理爭議或能夠獲得倫理辯護(hù)且有重大實(shí)際應(yīng)用價值的研究，可以給予大力支持，讓其在安全有序的基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床前和臨床試驗(yàn)。但對于諸如編輯人類生殖細(xì)胞和胚胎基因等具有明顯倫理爭議或無法獲得倫理辯護(hù)、可能引起潛在嚴(yán)重社會問題的研究，應(yīng)明確禁止和嚴(yán)格監(jiān)管。

4 展望

基因編輯技術(shù)為人類攻克醫(yī)學(xué)難題的美好愿景提供了堅實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)，雖然目前為止對于基因編輯技術(shù)產(chǎn)生的醫(yī)學(xué)倫理和科學(xué)問題尚無明確定論，各方妥善解決基因編輯技術(shù)相關(guān)的醫(yī)學(xué)倫理難題任重道遠(yuǎn)。不同國家和地區(qū)的科學(xué)家、醫(yī)學(xué)倫理學(xué)家和相關(guān)部門需要通力合作、資源共享，盡快制定關(guān)于基因編輯技術(shù)的國際化技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和適合各國實(shí)際國情的醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范。