人-非人動物嵌合體的術語特征及倫理問題研究

孫彤陽，翟曉梅

(北京協和醫學院人文學院，北京 100732，sty0802@163.com)

干細胞技術是生物技術領域最具有發展前景和后勁的前沿技術,已經成為當今世界高新技術的新亮點。人-非人動物嵌合體(Human Non-Human Chimeras，以下用“HNH嵌合體”代替)研究則處在干細胞研究的前沿，2017年1月26日，美國索爾克生物研究所研究員吳軍作為第一作者在《細胞》雜志上宣布他們把人類干細胞注入豬胚胎中，首次成功培育出人豬嵌合體胚胎，并在豬體內發育了3～4周時間。在此之前人類的多能干細胞(human Pluripotent Stem Cells，hPSCs)是否有助于非嚙齒類動物物種的嵌合體形成仍然未知，而此項研究不僅成功的誘導hPSCs以形成人-豬嵌合體胚胎，還進一步發現處在分化中期的hPSCs表現出更高程度的嵌合性[1]。文章一經發表，便在國內外引起高度的關注，國內新聞網站紛紛以“人豬混合胚胎：是神話中的怪物還是器官移植的福音？”“人豬嵌合胚胎挑戰倫理極限”等標題來報道這項研究成果及可能帶來的隱患。

存在較多爭議的是：人-非人動物嵌合體是一個怎樣的實體？如何在道德上給予考量？嵌合體研究所帶來的受益與風險有哪些？面對如此具有倫理爭議的研究活動，應該先澄清一些基本問題。

1 嵌合體術語的使用

1.1 作為原型的嵌合體

在構成物理上的可研究對象之前，“奇美拉”(chimera)這一形象就已誕生。嵌合體的英語chimera(奇美拉)一詞來自于希臘文，古希臘語中的χιμαιρα(chimera)是神話里出現的怪物。荷馬在公元前9世紀的《伊利奧德》史詩中提到chimera是巨人Typhoon與半女半蛇Echidna 所生，前身是獅子，后身是蛇，中間是山羊，鼻子噴火。神話框架中chimera有五個特征：①不同物種(動物)的混合體；②來源于神；③具有威懾性質；④造成傷害(噴火、摧毀土地)；⑤被消滅(被珀勒羅豐在帕伽蘇斯幫助下殺死，珀勒羅豐是希臘神話中科林斯的英雄，帕伽蘇斯是雙翼神馬)[2]。

除了 “不同物種”的混合體這一特征符合今天我們對嵌合體的定義，現在對嵌合體的理解與古代相比已有顯著的不同：其一，古代的嵌合體僅存在于神話的框架之中，而今日的嵌合體是現實中的實體；其二，古代的嵌合體是各種物種個體的混合體，而今日的嵌合體和雜合體是細胞層次形成的混合體。因此，今日嵌合體概念的內容與古代的概念迥然有別。

1.2 作為隱喻的“奇美拉”

由于“奇美拉”的神話形象深入人心，我們對嵌合體的文學想象與科學概念出現了偏差，在傳播過程中難免造成恐慌和質疑。從詞源學來看，“奇美拉”是一種怪物；是一種幻象、非現實；是兩個不同來源的但實際上不存在和不可能的混合物。但在生物技術下的人-非人動物嵌合體卻是真實存在的，并非是幻象。科技手段實現的HNH嵌合體需要我們轉變固有的觀念，去重新認識它。

福柯曾在《詞與物》一書中提到，“在任何特定的文化和任何特定的時間，總是存在著一種對所有知識的可能性條件加以限定的認識型。這種知識或者體現在一個理論中，或者被默默地投入一個實踐中”，這種“認識型”類似于話語實踐[3]。科學術語在傳播過程中很難擺脫該詞語在文化上的基本代碼，尤其對于非該領域的人來說，會依據個人經驗對其進行闡釋，這就進一步造成了“嵌合體”的文化象征與科學事實的分野，生物技術下形成的帶有人血的豬或者帶有人腦細胞的小鼠既不是荒誕不經的也不是令人恐怖的，它們無法造成像神話中所描述的傷害。因此，概念分析應剝離語義上產生的混亂以及所引起的交流困難。通過“嵌合體”的科學定義來重新塑造奇美拉的形象，并在新的科學術語規范下來討論倫理學問題。

1.3 嵌合體、雜合體的科學概念

根據國際干細胞研究學會在2016年5月12日頒布的《干細胞研究和臨床轉化指南》，嵌合體(Chimeras)是指一個機體身上攜帶的細胞來自兩種或兩種以上同種或異種物種的受精卵的生物體[4]。新生物體由兩個不同來源的細胞“拼湊”組成，嵌合體的每個細胞含有僅來自其中之一的生物的基因。與轉基因相反，不同來源的DNA不在單個細胞內混合。在嵌合體組織中發現的細胞的“混合物”不會傳給子孫后代。嵌合體可以自然發生，包括在人類中。例如，發育中的胎兒的細胞可以留在母親體內，母體細胞也可以存在于發育的胎兒中[5]。這些不同的細胞群來自同種物種即被稱為種內嵌合體(Intra-Species Chimeras),來自不同物種的被稱為種間嵌合體(Inter-Species Chimeras)，存在較大爭議的是種間混合體研究。

種間混合體(Inter-Species Mixture)除了嵌合體形式還有雜合體(Hybrids)。雜合體是指形成的動物每個單個細胞攜帶者有來自兩種不同物種大致相等的遺傳物質，是通過由異種間交配或遺傳物質融合得到的，比如雜合體騾子就是馬驢雜交產生的后代[4]。按照目前的情況來看，人與非人動物之間的這類雜交存在著種系之間的“生殖隔離(Reproductive Isolation)”，即因為生殖方面的原因使得不同種生物之間不能交配，即使交配也不能產生有生殖力的后代的現象[6]。因此我們所擔心的人獸雜交形成新物種的實際發生可能性非常低[7]。

無論是嵌合體還是雜合體都屬于種間混合體，涉及相似的倫理學問題。國際干細胞研究學會頒布的指南以及其他國家或地區的一些倫理指南，都會把嵌合體、雜合體放在同一倫理框架內進行討論，其中爭議較大的是HNH嵌合體研究。

2 人-非人動物嵌合體研究類型

2.1 根據嵌合體階段劃分

可以通過胚胎的不同發展階段將嵌合體研究分為初期嵌合體(Primary Chimeras)和中期嵌合體(Secondary Chimeras)。初期嵌合體(Primary Chimeras)是指將兩個早期胚胎混合，或分離了胚胎細胞的早期胚胎與其他胚胎或體外培養的干細胞混合形成初期嵌合體。所產生的嵌合體在許多組織中具有不同來源的細胞[5]。

中期嵌合體(Secondary Chimeras)是在動物后期的發育階段移植(或嫁接)細胞或組織形成，包括胎兒后期階段、出生后甚至成年動物。供體細胞僅存在于少數組織中。受體動物經常被選擇成免疫缺陷或免疫抑制。所以也可以說，初期嵌合體發生在產前階段，而中期嵌合體通常發生在產后階段[5,8]。

2.2 根據研究目的與應用劃分

嵌合體、雜合體研究的醫學應用是為了幫助我們進一步了解生物的機理和發展過程[9]。HNH-嵌合體的研究目的與應用主要分兩個方面：

基礎生物醫學(Basic Biology)：HNH嵌合體用于旨在改善或維持人類健康和生物學研究中，其醫學應用是為了幫助我們進一步了解生物的機理和發展過程。例如類人化嵌合體小鼠模型，就應用在研究造血功能、免疫、傳染病、癌癥等問題上面[9]。

再生醫學(Regenerative Medicine)：隨著誘導多能干細胞(iPSCs)技術的發展與應用，尖端動物學研究表明，通過iPSCs可以在動物體內生長人的器官。將需要器官的患者的多能干細胞誘導到不同物種，例如豬的胚胎中，從而在動物體內生長出人腎或其他器官，然后將其移植到患者體內，探索干細胞的發育潛力[10]。

HNH嵌合體實驗隨著基因編輯技術的發展取得了很大的進步。將人類干細胞成功移植入動物體內進行研究后可建立實驗動物模型和藥品檢驗受體，可為人類重大疾病如艾滋病、腫瘤和新發傳染病的治療提供新的途徑。目前接受干細胞移植的受體主要集中在：免疫缺陷小鼠和大型動物早期胚胎[11]。

1971年，Pamelouris[12]等首先利用無胸腺裸鼠移植了正常以及白血病干細胞，但由于裸鼠仍帶有B細胞、補體及NK細胞，從而排斥人體細胞，實驗只取得了部分成功。2002年，我國黃淑珍[13]等人建立人/山羊異種造血干細胞移植模型，35頭山羊呈現人血細胞嵌合,人造血細胞在山羊血液中的比率平均達到1%～3%,并穩定地保持到10個月以上。2010年，Kobayashi[14]等率先將大鼠干細胞注入到敲除了胰腺基因的小鼠中，在小鼠中成功培育出大鼠胰腺組織。

根據研究目的和嵌合體類型我們可以將不同的HNH嵌合體實驗分為以下幾類(見表1)：

表1 HNH嵌合體實驗分類

不同類型的HNH嵌合體實驗，存在特殊的倫理問題，以上討論的實驗包括至少兩種類型的嵌合體實驗，需要分開來看：試管內的研究用于早期胚胎，體細胞的研究涉及有感覺的動物。后一種研究引起另外的關于動物健康和動物福利的倫理問題。此外，我們需要關注以下幾個方面：動物胚胎的類型和接受胚胎移植的動物類型，特別在處理非人靈長類動物的時候；用于產生的人類細胞和器官組織的類型，特別是在人類神經細胞和生殖細胞方面；移植后進行研究的時間范圍，嵌合體動物的生存期等問題[15]。

3 人-非人動物嵌合體的道德地位問題

3.1 道德地位問題的提出

嵌合體概念分析規范了術語的使用，有助于接下來的倫理討論是在同一基本概念框架下進行的，但HNH嵌合體的實質倫理問題并沒有因此消失。人類彼此對待的方式除了受法律、社會制度的規范還受到嚴格的道德規范，但我們是否可以將其他實體(entity)納入道德考量范圍中？更具體地說，HNH嵌合體是怎樣的實體，是人還是(非人)動物，既是人又是動物，還是既不是人也不是動物，我們需要討論這種人與動物混合體是否具有道德地位，或人類對他們(或它們)是否負有義務？要了解人類對HNH嵌合體的道德義務，就要先了解嵌合體的道德地位。

道德地位(moral status)意指道德的對待，代表某種道德的對待關系，透過道德行動者或道德主體(moral agents)依據某些倫理標準(criteria)，對道德的受體(moral patients)進行道德評判。換言之，如果某一個體擁有利益，而此個體所擁有的利益本身具有道德上的重要性，那么在道德地位的評價標準上——意指不能受到任意對待，而且道德行動者有義務去考量其利益、需求與福祉，即代表此個體擁有道德地位[16]。

沃倫在《道德地位》著作中提出，一方面，道德地位的概念可以幫助我們理清該做與不該做的道德底線，擁有道德地位的存在者行為不能越過這條底線，否則，即是違反道德原則；另一方面道德地位用來建立道德理想，要求擁有道德地位的存在者朝向完善的美德、勇氣或至善，順從道德底線標準[16]。在人與動物的關系分析中，我們通常認為動物也具有道德地位，但對于HNH嵌合體而言，如何來判斷它的道德地位？依據什么標準來判斷？

3.2 道德地位判斷標準的比較

不同哲學家對這一倫理標準的判定有不同的觀點。史懷哲以生命意志為標準，強調敬畏生命的絕對性，把倫理的范圍擴展到一切動物和植物，并對生命的價值序列區分加以否定[17]。對一切生命保持敬畏態度是當今生態倫理、環境倫理的重要思想來源，但如果只用“有無生命”當作道德地位的判斷標準，而否定生命的價值序列則會在實踐中寸步難行。

辛格則主張具有“感知痛苦能力”者擁有道德地位，我們對它便有道德義務。其依據是邊沁的快樂效用主義，感受苦樂的能力是擁有利益的前提，是我們能夠以有意義的方式談論利益之前必須滿足的條件。如果一個個體感受痛苦，那么拒絕關心它的痛苦就缺乏道德上的合理性。但辛格以“感知痛苦的能力”作為單一的判斷標準受到其他人的質疑。其中，雷根認為若依據效用主義進路，將會使動物淪為價值計算的容器，而這個容器本身失去意義，進而提出“固有價值”的觀點。廣義上的固有價值可以應用于生命主體，因為每個生命都是唯一，無法取代；而狹義的固有價值指的就是能做出道德判斷的能力，其價值在于擁有這種價值的個體有義務及義務意識。卡爾科亨認為只有人具備兩種意義上的固有價值，而其他動物都不具備狹義上的固有價值，也因此無法擁有與人相同的道德地位[18]。

人的道德地位問題在康德哲學中，人既是一種自然存在又是一種理性存在，自然法則是人不得不服從的法則，而理性法則只對人的理性發揮作用，只有當人遵從理性而行動的時候才算得上有理性的存在。理性法則對人的命令表現為“應該做什么”的道德法則，只有實踐理性使人能夠成為道德主體。基于生命主體是否按照理性法則行動，可以作為道德地位的判斷標準，即存在者的主體性是道德地位的基礎。

3.3 人-非人動物嵌合體的道德地位

目前的科學研究中，雖然HNH嵌合體中可能只有1%的人的特征，但在未來這個比例會有所提高。因此，倫理學需要在這種情況出現前做好準備和回應。如果一個“新的”實體(entity)被人類創造出來，甚至是具有道德地位的實體，那么我們必須知道在道德上該如何面對它。人與動物的關系復雜且多元，單一的評判標準會平等化人和其他生命存在的道德地位，而且在應用上困難重重。實踐中，我們仍需要判斷與動物的道德地位相比較，即HNH嵌合體是否在等級和價值序列上具有更高或更低的地位。

從“有無生命”“感知痛苦的能力”這兩條標準來看，HNH嵌合體與動物相比都是有生命的，且具有感知痛苦的能力，道德地位上與動物類似。而從“有無理性”這一標準來看，由于涉及人類的細胞和組織，那么是否會產生有人的自我意識的生命則需要引起額外的倫理關注。

4 人-非人動物嵌合體研究的受益與風險分析

我們在人與動物混合體研究的倫理爭議中，首先要關注實際中的風險/受益比。一方面要知道該研究的受益有哪些，另一方面也要考慮到在具體情境中的實際的和預期的風險。

4.1 類人化動物模型，可以更好的了解疾病

干細胞怎樣發揮作用，如何分化形成新的組織，必須通過動物實驗的驗證，在未經過充分的臨床前實驗將其用于人體是不道德的。人體試驗的前提必須有充分的動物實驗基礎。目前，許多影響人類健康的重大疾病如艾滋病、乙型肝炎等由于自然宿主范圍狹窄，病毒不能在常用實驗動物體內感染、復制，建立疾病動物模型十分困難，由此一定程度上阻礙了這些疾病的研究進程[11]。HNH嵌合體動物模型可以作為藥品檢驗受體，可為人類重大疾病的治療提供新的途徑。

4.2 代替人類婦女的卵子，解決人類卵細胞來源短缺

首先，人類胚胎實驗存在較大的爭議，我們很難將人類卵子應用到此類科研中。此外，獲取卵子的方式是有侵入性的醫療行為，具有一定的風險。婦女希望她的卵子用于生殖或輔助生殖，而如果用她們的卵子做一些干細胞的科學研究，則她們不得不放棄潛在的懷孕機會[8]。通過核轉移技術可以用動物的去核卵細胞與人類的細胞核結合，形成胚胎，其主要遺傳物質來自于人類，這種形式也稱作“胞質雜交”(Cybrids)。

4.3 潛在的可移植器官來源

據統計，中國每年約有30萬人需要器官移植，但只有約1萬人能夠完成移植，其主要原因是器官捐獻的嚴重不足[19]。通過誘導多功能干細胞和基因編輯技術可以實現人類的器官在動物體內培養。近年來，人們一直致力于創造可行的“人造”器官，主要有三條途徑：通過經遺傳修飾的動物的異種移植器官，在體外培養“實驗室培養的”器官和建造仿生機械器官。所有這三種途徑都遇到了巨大的技術障礙。異種器官移植由于組織的免疫排斥反應，使得患者要承受莫大的痛苦，且成功率低。科學家們將全能胚胎干細胞注入早期動物胚胎中，期望定向培育出個中含有人體基因的組織，減少患者機體對移植器官和組織的排斥，為組織器官移植提供了思路和探索空間。這種新的生物技術有兩個潛在的優點：它將提供一個新的器官來源，這些器官不可能被接受者的免疫系統拒絕。此外，“嵌合器官”極有可能規避由其他形式的異種移植所造成的動物傳染病(生成新的跨種病毒)的問題[10,20]。

4.4 可能存在的風險

我們對HNH嵌合體的研究給予了較高的期望，不僅探索生命的奧秘，了解人類干細胞的分化和發育過程，而且可以進一步幫助人類尋找戰勝疾病的方法，促進健康。但與此同時，不能忽視人和動物混合體研究中可能出現的對人類個體、人群以及生態造成的風險，這樣的風險主要有兩個方面，其一是在研究階段的風險，其二是臨床轉化的風險，主要體現在以下幾點：

個體風險——研究中人類生物資源的提供者可能會抵觸將與自己有關的遺傳物質應用在與動物混合的研究中，這可能會對潛在的捐獻者及相關的家族成員帶來心理負擔。因此我們需要獲得潛在捐獻者的知情同意。當嵌合體研究的應用進入臨床轉化階段時，也會對受試者或患者產生不確定風險，則需要警惕可能帶來對身體的傷害，優先考慮可代替的技術比較成熟的治療手段。

人群的風險——當前的人與動物的混合體研究都是在實驗室進行的，所采用的動物也是專門的實驗動物，我們需要規范對實驗室及操作人員的管理，防止跨物種感染可能擴散的未知病原體。

生態的風險——如果在動物體內產生人類的配子，或經過遺傳改變的動物具有繁殖能力，那是否可能創造出新的物種，對生態系統存在潛在的威脅。

從SARS、高致病性禽流感等新發傳染病的流行病學調查結果來看，野生動物與新發傳染病密切相關[21]。在研究的角度上看，實驗用動物應按照標準的流程進行管理，避免造成新發傳染病的出現。如果HNH嵌合體器官進入臨床試驗階段，則需要克服的一個問題是需要對動物的血管系統進行“人性化”，以獲得確實是完全人的器官，避免排斥和跨物種感染的任何剩余風險。這可能通過應用多基因囊胚互補方法，使其中血管和淋巴發育的基本發展調節器突變與所需的器官的突變一致[10]。

就環境而言，實際上科學家并不會制造出真正意義上的人獸混合體(新的生物)。英國國家科學院、人類胚胎干細胞研究監管委員會、德國的胚胎保護法案，都分別關注了HNH嵌合體的繁殖問題[22]。將其胚胎發育限制在14天內，禁止繁殖。為了保證實驗規范性，英國內政部在《動物攜帶人體材料》[5]的指南中表示，要對實驗室的資質做嚴格審查。因此我們可以隨著基因編輯技術的發展進一步消除動物病隱患，通過嚴格的規范來控制人與動物混合體研究活動對環境可能造成的風險。

5 解決道德挑戰的策略

與傳統動物福利的原則相比，嵌合體研究的進展可能要求關注動物的認知能力是否發生改變，當人與動物的嵌合行為發生在神經中樞系統中時，則要考慮這樣的改變是否同時也改變了人們對嵌合體道德地位的評價。Steven Goldman和他的同事驗證[23]將小鼠的前腦神經膠質細胞用人類的來取代，這些動物明顯地展示出不同的認知能力——可塑性和學習能力增強。這類實驗可以用神經膠質細胞轉化的方法治療一些神經功能失調的病人，能夠更好地了解這類疾病的病理機制，進而有助于鑒別潛在的治療目標。事實上，類人化小鼠明顯提高了認知能力的這一現象引發了特殊的倫理問題，但這個問題在現存的法規和干細胞研究指南中沒有得到充分的論證。然而體細胞嵌合體研究被動物研究委員會監管，委員會的任務核心是動物福利和實驗設計，而不是關于形成的嵌合體的道德地位的問題。

基于主體性，如果所創造的嵌合體是有理性的道德行動者，則擁有其道德權利，包括生存和自由的權利。所以在HNH嵌合體研究中要特別考慮具備一定理性能力的動物，如靈長類動物擁有較高的道德地位，因此，應禁止將和人類近緣的物種與人類嵌合，避免可能會導致不平等或不公正的生命條件。

對嵌合體研究的風險問題應考慮防范(precaution)原則，它可以被解釋為，一旦發生風險，不至于什么都做不了。“不做(inaction)”可能也是有風險和傷害的：如果我們采取了一個沒有風險的方案，醫學研究將會被堵塞，更無從談到進步。更好一點策略是運用相稱性(proportionality)原則。相稱性本是一個法律概念，應用在自衛權利中，即自衛必須與受到的威脅相稱，應用在量刑時懲罰必須與罪行相稱，現在人們將相稱性與權衡(如成本效益分析)聯系起來。在公共衛生中促進公共衛生、公眾健康的行動可能，有時且不可避免侵犯個人權利和利益或加重個人的負擔。這時公共風險受益分析還應該考慮以下幾個問題：研究在客觀上是否必要的？獲取他們的方法是否可行，設施是否能滿足？是否存在更小風險或者更少爭議的研究方法？相關人員是否經過培訓可以處理這些研究設備以及動物？

如果這些回答是“是”，那研究就應該得到批準，但是要有適當的警告。日本專家委員會采用“case by case”的審查策略，提前給出個案審查中無法接受的研究目的有哪些[15]。包括建議使用前體細胞多于使用多元干細胞，而且對待人-鼠嵌合體應當像對待轉基因玉米一樣，隔離它們、確保它們不與其他實驗小鼠交配，并在研究結束后對其實施安樂死等。

倫理問題往往會上升到信仰和價值層面。如果人們對于當今和未來的趨勢有不同的信念，而且不想獲得或避免同樣的目標，他們看問題的視野就會不同。時間的流逝將要求持兩種不同觀點的人對話，包括研究人員、政策制定者、患者和社會組織。一般來說，觀點不能一成不變，科學研究在飛速發展，人的價值和偏好會發生改變，同樣，對風險和受益的看法也會發生變化。我們要避免自上而下(top-down)的方法，擔心此項研究的人必須要被允許表達自己的思想，并且應該參與到議程的制定。HNH嵌合體研究雖進一步引發了一系列新的倫理問題，但我們更需要明晰不同類型實驗所涉及的特殊問題，而不是過度防范。