在改革中探尋，在思辨中前行
——2018藥品和醫療器械臨床試驗管理和倫理審查高峰論壇綜述*

楊 竟，陳勇川

(陸軍軍醫大學第一附屬醫院，重慶 400038，ymyj610@126.com)

2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(以下簡稱《意見》)，在業內引起強烈反響，被稱為是“建國以來醫療行業的最重大政策”。業界對《意見》中加快藥械審評審批、鼓勵創新的舉措充滿期待，同時也希望盡快出臺相關配套政策，制定細化法規文件，促使政策盡快落地。在這樣的背景下，由藥物信息協會(Drug Information Association,DIA)(中國)、重慶市醫學會、重慶藥學會聯合主辦的“重塑、創新、涅槃——2018藥品和醫療器械臨床試驗管理和倫理審查高峰論壇”于2018年1月19-20日在重慶舉辦。來自藥政監管部門的負責人、國內外醫學院校著名專家學者、大型醫藥研發相關企業負責人、從事臨床試驗工作的近三百位參會者共聚一堂，圍繞藥械創新研發新理念和新模式展開解讀和探討，分享臨床試驗管理和倫理審查的最新研究狀態和前沿思想。本次論壇會期兩天，由兩場主題發言和兩場專家對話組成。

1 主題發言

論壇邀請到我國醫學倫理學專家胡慶澧先生致辭。他分享了自己從業多年的倫理心得與對未來倫理工作的設想，并希望業界充分借鑒國外的先進技術和理念，根據中國的國情建立建設更好的倫理評審平臺，讓多中心臨床研究工作能夠更加順利地開展。他指出，《意見》的出臺，對倫理委員會而言是挑戰，但更多的是機遇和發展。

隨后是主題發言。主題發言分別圍繞區域倫理與多中心倫理協作審查、臨床研究質量提升兩方面展開，總體上來看它呈現出以下特點：

1.1 不同視角的碰撞與聚合

藥品與醫療器械的臨床研究，從20世紀80年代開始發展到現在，已逐步成為一門相對獨立的學科，但隨著其縱深發展，它已不單涉及醫藥衛生領域。這次高峰論壇所探討的臨床研究改革，圍繞提高臨床試驗質量、提升臨床試驗效率，將話題拓展到管理、倫理、法律等領域。

陸軍軍醫大學西南醫院陳勇川教授從臨床試驗管理路徑的角度闡述了臨床試驗改革的保障措施，即加快法律法規的修訂、調整收費政策、加強組織領導、加強評審隊伍的建設。上海仁濟醫院陸麒主任闡述了區域倫理委員會的概念、運行及挑戰。他認為區域倫理委員會與國家倫理委員會、機構倫理委員會是平行的關系，并非傳統理解中的上下級關系；對于區域倫理委員會的構建，應明確責任主體、性質和依托單位，制定對應的標準操作規程和制度，并明確經費來源及監管部門。北京大成律師事務所李洪奇律師從法律的角度對臨床試驗造假入刑進行了解讀，分析了臨床試驗各方應承擔的民事責任、行政責任、刑事責任并提出司法解釋實施中的現實思考。

1.2 試驗各方的探索與匯聚

三十年來，我國臨床研究水平大大提升，基本已經形成了相對規范的藥械臨床研究體系。政府監管部門、臨床研究機構、倫理委員會、申辦方、合同研究組織(Contract Research Organization，CRO)、臨床試驗現場管理組織(Site Management Organization,SMO)在推動我國臨床研究發展中都發揮著積極的作用。要建立建設良好的中國醫藥創新生態系統，各方必須建立務實高效的合作關系。為此，論壇邀請了各方代表，分別從不同職業角度探析了臨床試驗質量管理。

北京大學第三醫院李海燕教授從試驗機構的角度提出臨床研究質量提升的原動力，即資源與能力、質量與效率，具體措施包括改革臨床試驗管理，建立多種模式共存的臨床研究體系，建立各類專業人才培養體系，完善倫理審查機制，建立高質量、高效率管理與運行機制等。

廣州中醫藥大學第一附屬醫院楊忠奇教授從中藥研發的角度提出中藥研發的“四重五難”，即四個技術重點：主要療效指標的選擇，次要療效指標的選擇，證候臨床研究的有效性評價，如何進行質量控制；五個技術難點：證、證候及證型，證與疾病的關系，證候的表現及其采集，證候的量化分級，四診標準操作規程。

中國醫學科學院腫瘤醫院李樹婷教授介紹了目前我國SMO的規模、CRC工作環境、臨床協調員(Clinical Reasearch Coordinator，CRC)在全國的分布情況、教育與培訓情況，她認為CRC是一個具有專業技術的群體，應建立行業規范與標準，才能助力臨床試驗的整體水平的提升。

北京匯思特科技責任有限公司謝燕彬董事長分析了目前臨床試驗研究中的主要質量問題，提出新形勢下的應對措施。信達生物有限公司陳朝華和程明從申辦方角度講述了選擇研究者應關注的要點如資質、教育背景、經驗資源等。

1.3 不同地域的建構與分享

為了進一步理清新形勢下倫理審查模式，為新藥研發進度提質增效，論壇邀請了國內外專家學者就不同的倫理審查模式和經驗進行了介紹。Widler& Schiemann公司的Peter博士介紹了歐盟倫理審查存在的挑戰，如各國機構審查委員會(Institutional Review Board,IRB)之間的架構差異、缺乏IRB之間交流信息的平臺等。美國杜克大學醫學院倫理委員會項目審查主任David博士介紹了美國多中心臨床研究中的單一倫理審查(Single IRB，我國稱為主審IRB)模式，Single IRB負責項目的初始審查和持續審查，其他IRB負責本中心研究是否符合法律法規和方案。臺灣中山醫學大學附屬醫院倫理委員會主任韓志平教授介紹了臺灣的倫理互認的經驗，其核心機制為“1家醫院為IRB主審+其他參研單位為IRB副審(快審)”；江蘇省藥監局王越副局長介紹了江蘇省區域倫理改革早期探索試行的經驗，指出要成立區域倫理委員會，首先應明確其功能、定位、成員組成、經費來源等問題。

2 專家對話

《意見》要改革，改什么？如何改？可行性如何？中國藥械審評審批的路在何方？圍繞這些問題，兩天中共14名專家與近300名業界人員在論壇上進行了熱烈的對話。對話的焦點主要集中在以下幾個方面。

2.1 區域倫理委員會：先事慮事“慢慢走”

陸麒主任認為，區域倫理委員會只有在審查能力達到一定程度，獲得公信力之后，才能有較好的前景。這樣既能滿足區域IRB從事高質量倫理審查的初衷，又能助力多中心倫理審查發展。他提醒，當區域IRB未具備一定審查水平時，切勿與多中心倫理混為一談，區域IRB只有獲得公眾認可的前提下，才能讓機構IRB有依靠的信心。

江蘇省藥監局王越副局長提出，I期試驗的審查可考慮成為區域IRB職責范圍的突破口。江蘇省在一致性評價任務下達后，新增多家I期臨床試驗機構，這些機構的IRB從成立到成熟運轉都需要時間與精力，無論從時間成本還是經濟成本的角度而言，早期效率都是不高的，尋求區域IRB審查是一種可行的思路。當然，也要遵從平等原則，前提是機構有委托審查的意愿，而受托方須具備相應的能力。

陳勇川教授提出生物等效性(Bioequivalency,BE)倫理審查的個人見解。他認為一致性評價的對象是仿制藥，在任何機構實施都應遵循一樣的標準，因此就如指導原則一樣可固定一個方案。對于IRB而言，方案可直接備案，只需審查主要研究者(Principle Investigaor,PI)的資質、試驗設施，進行跟蹤審查即可。

對此議題，王越副局長認為，成立區域IRB在現階段看似可行，但在成立前應明確定位、法律主體，劃清職責范圍。先事慮事，“慢慢走”，順其自然。

2.2 商業倫理審查：南橘北枳待創新

商業倫理審查委員會(commercial IRB)，在國內還是個新名詞。《意見》中并未提及，但作為獨立的第三方倫理審查組織，它在美國已經發展成熟。鑒于本場對話為倫理審查之路，它也作為一種可能的制度設計被納入討論。

David博士介紹了商業IRB在美國的簡況，通常審查能力較弱的小醫療機構或科研機構，或機構有利益沖突且無法避免的，會傾向商業IRB審查。專家討論后一致認為，商業IRB專業高效，具有一定發展前景，但在短期內是否能發展壯大還需進一步探討。

其中陸麒主任認為：一是商業IRB在短時間內無法獲得公信力。二是現階段審查風險遠低于審查獲益的現狀，使機構不愿將研究項目送到第三方審查，而是更愿意自己審查，這樣既可掌握主動權，又能滿足IRB運行的基本經費。三是鑒于商業IRB的主要收入來源仍然是審辦方支付的倫理評審費，利益沖突仍然無法避免。

汪秀琴教授認為商業IRB作為一個提供技術服務的組織，其優勢是機構IRB無法比擬的，一旦審查質量得到認可，會有好的前景。

陳勇川教授提出要在中國發展商業IRB,需解決的兩個主要問題：一是利益沖突的規避，二是公認能力的獲得。

2.3 倫理審查互認：任重道遠在路上

《意見》中指出，應整合資源建立統一的倫理審查平臺，逐步推進倫理審查互認。其目的是為了推動多中心倫理審查的一致性和及時性，提高倫理審查效率、避免重復審查。那么倫理互認由誰發起？由誰協調？職責和權利如何約定？主審IRB資質誰來認可？國家食品藥品監督管理總局核查小組能否接受？專家們觀點如下。

陳勇川教授將建立統一的倫理審查平臺形容為學術共同體，提出用群體公認的學術力量來制定共同的運行規則，這在目前可能成為一個解決的思路。

David博士提出多中心倫理審查中的重要環節：如何選擇Single IRB，他認為IRB的專業背景是考慮的主要因素。美國的經驗為：每家倫理委員會把自己的信息填進Smart IRB系統，Smart IRB將這些信息公開共享，申辦者就可看到各倫理委員會由于其委員組成具備何種審查特長，如腫瘤醫院IRB、兒童醫院IRB，從而針對不同方案挑選主審IRB。

李洪奇律師認為隨著《意見》出臺，倫理審查被推到了最前沿，尤其是拓展性試驗給倫理審查帶來的風險更大，IRB應具備風險意識。

汪秀琴教授在授課環節已充分介紹目前國內對倫理審查互認的積極推進，她在該議題討論環節中總結，《意見》雖然無法律上的地位，但代表一種總趨勢。在這個改革的時代，我們的目的是往前走。如何往前走，如何考慮得更充分，定位得更準確，都具有進一步探索的意義。她表示：當前是倫理審查變革的時代，變革時候要不忘初心，提升倫理審查效率，不能犧牲規范與充分審查，不能犧牲受試者保護。要解決目前中國倫理審查的問題，需要借鑒國際做法結合中國具體，機構倫理互認可以提升效率，專業協作組倫理提高專業性與協同性，商業倫理委員會解決效率與質量，區域倫理委員會接受委托審查、解決復雜疑難問題，醫聯體可以建立分級倫理協同……以中國之大、臨床試驗之多、研究種類復雜、機構分級診療、各地情況不一，可能需要多樣化發展、多種模式并存、既能高效協同、又能專業勝任的倫理審查體系。

2.4 試驗各方新形勢：機遇與挑戰并存

《意見》提出改革臨床試驗管理的八大措施，加快上市審評審批六大措施，以促進藥品器械的創新和發展。專家們認為新形勢下各方均是機會與風險并存。

信達生物首席醫學官陳朝華認為好的合作方式可促使雙方規避風險，共同成長。信達選擇研究中心的經驗是，包含有學術影響力的，或有經驗的，或執行力強的，或患者資源豐富的，建立微信群與研究者們共同提出問題，分析問題，解決問題，反映問題，群里安排1～2名有經驗的專家幫助各中心進行統一判斷。

李海燕教授認為機構風險控制基于兩方面：一是新機構應科學管理，二是研究團隊的素養尤其是PI對試驗的重視程度尤為關鍵。

楊忠奇教授認為機構實行備案制后，創新藥應慎重選擇臨床試驗機構。不建議新機構從創新藥、高難度、高風險的試驗著手。對于申辦方或CRO而言，應知曉不同的試驗項目如何在新老機構中做出選擇。

陳勇川教授建議新機構在試驗初期選擇高質量的申辦方或CRO并在試驗過程中學習其經驗，才能迅速提升水平。

2.5 社會力量投資建立臨床試驗機構：言知之易行之難

《意見》指出，鼓勵社會力量投資設立臨床試驗機構。同時在《藥物臨床試驗機構管理規定》(征求意見稿)中提出了申請資格認定的條件。專家們一致認為,社會力量投資建立臨床試驗機構值得鼓勵和嘗試的方式，但因功能與定位與通常的醫療機構有所區別，在短期內不會有太大進展。

謝燕彬董事長提出，創新藥選擇研究中心唯能力而不唯機構，主要關注的是大PI的學術水平，要求其在該治療和疾病領域有很高造詣。發現問題、找到規律或內在聯系的能力，是創新藥臨床試驗中PI應具備的素質。

李海燕教授認為社會力量投資建立機構有兩種形式：一是全新的機構，專業人做專業事值得鼓勵。二是社會資本以合作的形式投入資金到現有醫院，難以確定能否實現優勢互補。資本以營利為目的，一旦納入科學研究，對于醫院的風險增大，尤其是患者信息會透露給社會，若出現問題將由醫院承擔法律責任。

3 結語

《意見》從出臺以來，引起臨床研究業界的高度關注，部分專家已開始在實踐中凝聚共識，推動制度的貫徹實施。當我國醫藥產業創新發展的改革浪潮襲來，臨床試驗管理、上市審評審批、藥品醫療器械創新、藥械全生命周期管理都將面臨著深刻的變革。應該如何去處理改革的系統性和協同性,就需要各方精誠合作、與時俱進、共同努力。在這條孜孜求索的道路上，我們已經邁出了堅實的步伐，面對瞬息萬變的環境，我們始終要往前走。如何走得切合時宜，都需要我們在思辨和實踐中探尋。