藥物臨床試驗(yàn)倫理跟蹤審查中的問題與對(duì)策

張 娟，張會(huì)杰

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)，江蘇 南京 210011,zhangjuanefy@126.com)

藥物臨床試驗(yàn)是研究新藥的安全性和有效性，是新藥上市前必不可少的環(huán)節(jié)；而臨床試驗(yàn)的實(shí)施對(duì)象是健康或患病的人，即專業(yè)上所說的受試者。在臨床試驗(yàn)中，如何保護(hù)受試者的安全和利益是尤為重要的一件事情。近年來，伴隨著臨床試驗(yàn)的快速發(fā)展，對(duì)倫理審查的重視程度也越來越高，受試者保護(hù)意識(shí)越來越強(qiáng)；現(xiàn)階段不僅強(qiáng)調(diào)倫理的初始審查，同樣重視倫理對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)過程的跟蹤審查。我國臨床試驗(yàn)倫理的跟蹤審查較美國、加拿大等西方國家相比起步較晚，實(shí)際工作中也存在一些問題，筆者就我國臨床試驗(yàn)倫理跟蹤審查的發(fā)展以及現(xiàn)階段存在的問題和相應(yīng)的對(duì)策進(jìn)行論述。

1 我國臨床試驗(yàn)倫理跟蹤審查的產(chǎn)生和發(fā)展

跟蹤審查是指在試驗(yàn)期間對(duì)已經(jīng)通過初始審查的研究項(xiàng)目根據(jù)一定的規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)和方式進(jìn)行審查、監(jiān)督和評(píng)價(jià)，進(jìn)而作出同意研究繼續(xù)進(jìn)行、同意修訂研究方案、暫停研究或終止研究等決定，在西方國家稱之為持續(xù)審查[1]。2003年10月，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，文中明確規(guī)定“試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方可實(shí)施。在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告。”[2]這條法規(guī)表述了倫理審查不僅是臨床試驗(yàn)的把關(guān)者，更是貫穿整個(gè)臨床試驗(yàn)的監(jiān)察者。2010年10月，《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》頒布，這是指導(dǎo)藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)倫理審查工作的綱領(lǐng)性文件。文中明確規(guī)定“倫理委員會(huì)應(yīng)對(duì)所有批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行跟蹤審查，直至試驗(yàn)結(jié)束”[3]，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了倫理跟蹤審查的重要性。2016年9月，國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)頒布了《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》，審查辦法對(duì)臨床試驗(yàn)中嚴(yán)重不良事件、方案修正以及暫停終止試驗(yàn)等的跟蹤審查作了更加明確的說明，并要求跟蹤審查的委員不得少于2人[4]。

2 實(shí)踐工作中存在的問題

2.1 法規(guī)文件法律效能低,對(duì)跟蹤審查不重視

我國近年來雖然頒布了多部倫理審查規(guī)范，但是規(guī)范性文件或技術(shù)原則居多，無法律約束力；而且一直沒有從國家層面頒布跟蹤審查的操作指南。這導(dǎo)致在實(shí)際工作中，不論是倫理委員會(huì)還是研究者，對(duì)于倫理跟蹤審查不重視；跟蹤審查本應(yīng)是倫理審查工作的重要環(huán)節(jié)，但在實(shí)際工作中卻變成了倫理審查工作的薄弱環(huán)節(jié)。以藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)相對(duì)比較集中的南京為例，被調(diào)查的15家國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)中，只有5家倫理委員會(huì)跟蹤審查制度執(zhí)行的相對(duì)較好,即使是跟蹤審查制度執(zhí)行的較完善的倫理委員會(huì)中，也有80%的倫理委員會(huì)的早期跟蹤審查記錄缺失[5]。國內(nèi)大部分倫理委員會(huì)沒有制定跟蹤審查制度；制定了跟蹤審查制度的倫理委員會(huì)，執(zhí)行情況也不盡人意[6-7]。究其原因，主要是因?yàn)闆]有強(qiáng)有力的從法律層面約束倫理委員會(huì)執(zhí)行跟蹤審查的制度，造成了從上而下的對(duì)跟蹤審查的不重視。

2.2 無跟蹤審查相關(guān)操作指南，審查標(biāo)準(zhǔn)差異大

我國相關(guān)法規(guī)指南僅規(guī)定了藥物臨床試驗(yàn)需進(jìn)行跟蹤審查，但是并沒有統(tǒng)一的、具體的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。各家倫理委員會(huì)按照各自撰寫的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程工作，由于各自標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的差異，導(dǎo)致各倫理委員會(huì)對(duì)于相同跟蹤審查材料的審查方式、審查要素、審查意見等的處置方式差異很大，進(jìn)而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估差異很大。

2.3 跟蹤審查培訓(xùn)不到位，委員審查能力欠缺

規(guī)范化的培訓(xùn)是提高倫理委員審查能力的核心。國內(nèi)倫理委員會(huì)委員多數(shù)是兼職，委員自身基本無倫理專業(yè)背景，沒有接受過系統(tǒng)化的倫理知識(shí)教育，委員倫理知識(shí)的獲得基本是通過自學(xué)或是參加短期的倫理培訓(xùn)。而且，我國倫理培訓(xùn)資源嚴(yán)重不足，一方面，既無規(guī)范化的培訓(xùn)體系，也缺乏系統(tǒng)性的培訓(xùn)教材；另一方面，倫理培訓(xùn)的師資水平良莠不齊，跟蹤審查的專項(xiàng)培訓(xùn)更是鳳毛麟角；這些限制了倫理委員審查能力和審查水平的提高。武漢地區(qū)的倫理調(diào)查顯示，被調(diào)查的25家倫理委員會(huì)中，11家倫理委員會(huì)未定期開展倫理培訓(xùn)，13家倫理委員會(huì)未參加過國家級(jí)的倫理培訓(xùn)，18家倫理委員會(huì)無倫理培訓(xùn)證書[6]。由此可見，我國倫理委員會(huì)培訓(xùn)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，跟蹤審查相對(duì)于初始審查其復(fù)雜情況和審查難度更大，而倫理相關(guān)的培訓(xùn)卻不到位，委員的倫理專業(yè)知識(shí)急需普及和加強(qiáng)繼續(xù)教育培訓(xùn)。

2.4 跟蹤審查質(zhì)量良莠不齊，審查監(jiān)督管理不到位

我國倫理審查發(fā)展歷程短，跟蹤審查執(zhí)行不到位。由于審查指南的缺失和委員培訓(xùn)的欠缺，委員的整體審查能力一般；甚至有些委員根本不了解跟蹤審查的審查要素，對(duì)倫理問題的識(shí)別和分析能力有限；容易造成委員按照自己的知識(shí)背景或者個(gè)人喜好審查材料，審查質(zhì)量出現(xiàn)良莠不齊的局面；難以實(shí)現(xiàn)利用跟蹤審查及時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中的倫理問題和保護(hù)受試者的初衷。即使是健全的倫理跟蹤審查體系和較高的倫理委員審查能力，也還是需要有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督管理體系，才能保證審查持續(xù)健康的發(fā)展。雖然《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》2007版及2016版均規(guī)定了倫理委員會(huì)的監(jiān)管主體，但是倫理委員會(huì)監(jiān)管體系存在不足，監(jiān)管制度不明確，機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)實(shí)質(zhì)監(jiān)管尚處于“真空”狀態(tài)，亟需建立健全、有效的監(jiān)管體系來監(jiān)督倫理的審查質(zhì)量。

2.5 跟蹤審查工作量大，審查資源匱乏

國外的臨床試驗(yàn)起步早，規(guī)范化程度高；隨著國際多中心的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在國內(nèi)開展的越來越多，臨床試驗(yàn)過程中倫理委員會(huì)受理的跟蹤審查材料越來越多。以筆者所在的倫理委員會(huì)為例，近3年來每年受理的跟蹤審查材料數(shù)量以30%左右的速度逐年遞增，其中包括嚴(yán)重不良事件報(bào)告、修正案審查、違背方案報(bào)告以及研究進(jìn)展報(bào)告等。但是我國倫理審查制度建立時(shí)間短，一方面，國內(nèi)只有部分倫理委員會(huì)配備了全職秘書，配備專門工作人員的更是少之又少，多數(shù)倫理委員會(huì)仍然靠兼職秘書在運(yùn)轉(zhuǎn)；另一方面，一些基礎(chǔ)設(shè)施、辦公場(chǎng)所、信息化辦公軟件、檔案存放設(shè)施等倫理審查軟硬件匱乏。面對(duì)日漸增加的跟蹤審查工作，無論是人力資源還是辦公軟硬件設(shè)施都嚴(yán)重不足，從而導(dǎo)致跟蹤審查效率低下。

3 對(duì)策

3.1 提高倫理審查規(guī)范的法律位階，強(qiáng)化跟蹤審查的重要性

在西方國家，如美國在20世紀(jì)就把臨床試驗(yàn)的倫理審查制度上升到國家法律層面；加拿大也從20世紀(jì)80年代就啟動(dòng)了跟蹤審查制度，經(jīng)過近十年的發(fā)展，于1998年頒布了《三部委聯(lián)合宣言：人類研究倫理行動(dòng)》，并于2010年進(jìn)行了修訂，明確規(guī)定持續(xù)性審查應(yīng)該從研究項(xiàng)目的初始通過的日期一直到研究結(jié)束的整個(gè)過程[8]。我國也應(yīng)該以此為借鑒，將倫理審查規(guī)范上升到行政法規(guī)或是更高的法律層面，這既是對(duì)研究機(jī)構(gòu)工作的強(qiáng)有力的約束，也能使倫理審查工作真正做到有法可依。把跟蹤審查的相關(guān)規(guī)定明確的列入倫理審查規(guī)范，強(qiáng)化跟蹤審查是倫理審查重要環(huán)節(jié)的概念。

3.2 頒布跟蹤審查操作指南，細(xì)化跟蹤審查標(biāo)準(zhǔn)

倫理跟蹤審查是倫理監(jiān)管臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程的重要環(huán)節(jié)，規(guī)范的、高標(biāo)準(zhǔn)的跟蹤審查操作指南是指導(dǎo)倫理委員會(huì)進(jìn)行跟蹤審查工作的法寶。美國作為倫理審查的先進(jìn)國家，早在十幾年前就頒布了一系列跟蹤審查指南，并進(jìn)行持續(xù)的更新，包括：《倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)期限和研究的持續(xù)性審查》(2000年)、《數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會(huì)監(jiān)督下試驗(yàn)的持續(xù)性審查》(2000年)、《倫理審查委員會(huì)書面規(guī)程指導(dǎo)》(2001年)、《持續(xù)性審查指南》(2002年)、《持續(xù)性審查的指導(dǎo)意見》(2007年)和新版《持續(xù)性審查指南》(2010年)。我國也應(yīng)從國家層面制定符合我國臨床研究情況的倫理跟蹤審查操作指南，明確跟蹤審查的要求、審查要點(diǎn)、一般流程等關(guān)鍵要素。

3.3 建立規(guī)范化倫理培訓(xùn)體系，強(qiáng)化跟蹤審查專項(xiàng)培訓(xùn)

倫理培訓(xùn)是規(guī)范倫理審查和提高審查能力的重要手段。我國《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》只是寬泛的規(guī)定了“倫理委員會(huì)委員應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)的倫理審查能力，并定期接受生物醫(yī)學(xué)研究倫理知識(shí)及相關(guān)法律法規(guī)知識(shí)培訓(xùn)[4]”；而《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(征求意見稿)》(2016)中無倫理委員培訓(xùn)的相關(guān)規(guī)定[9]。我國應(yīng)盡快建立規(guī)范的培訓(xùn)體系，明確對(duì)倫理委員的培訓(xùn)要求。對(duì)于情況相對(duì)更加復(fù)雜的跟蹤審查來講，應(yīng)多開展一些專項(xiàng)培訓(xùn)，豐富培訓(xùn)內(nèi)容。在重視理論培訓(xùn)的同時(shí)，應(yīng)增加相應(yīng)的實(shí)踐培訓(xùn)，如案例討論、模擬審查等。倫理委員能夠且必須在接受培訓(xùn)后才能開展相應(yīng)工作。通過持續(xù)的教育培訓(xùn)，不斷更新倫理委員的知識(shí)體系，提高委員的審查能力。

3.4 建立科學(xué)、有效的倫理委員會(huì)監(jiān)管體系，提高倫理審查質(zhì)量

我國倫理委員會(huì)經(jīng)過數(shù)十年的建設(shè)和發(fā)展，倫理審查制度已在建設(shè)和逐漸完善中，但是倫理委員會(huì)監(jiān)管制度一直存在實(shí)質(zhì)上的空白。2016年12月1日實(shí)施的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)辦法》才開始要求機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)成立及相關(guān)運(yùn)作年度總結(jié)報(bào)告注冊(cè)機(jī)構(gòu)登記備案；對(duì)嚴(yán)重不良事件要求研究者24小時(shí)內(nèi)及時(shí)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)。美國、英國等西方國家倫理委員會(huì)監(jiān)管體系較完善[10]。倫理委員會(huì)的外部監(jiān)管和其自身審查能力的提高是相輔相成、互相促進(jìn)的。完善的監(jiān)管制度和明確的監(jiān)管主體是倫理委員會(huì)規(guī)范、持續(xù)和良性運(yùn)轉(zhuǎn)的有力保障。我國也應(yīng)盡快建立良好的倫理委員會(huì)監(jiān)管體系,提高倫理審查質(zhì)量。

3.5 加強(qiáng)倫理委員會(huì)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，提高倫理跟蹤審查效率

專職的有一定臨床醫(yī)學(xué)類有關(guān)背景的倫理秘書、恰當(dāng)?shù)霓k公場(chǎng)所以及適當(dāng)?shù)霓k公經(jīng)費(fèi)等倫理委員會(huì)基礎(chǔ)設(shè)施是保障一個(gè)倫理委員會(huì)能夠良好運(yùn)轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)。對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)來講，倫理委員會(huì)是一個(gè)實(shí)質(zhì)性運(yùn)轉(zhuǎn)的部門；臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中，持續(xù)受理跟蹤審查材料，更是倫理委員會(huì)每天都在進(jìn)行的工作。隨著我國臨床試驗(yàn)的日漸規(guī)范，倫理跟蹤審查工作量更是快速遞增。在此情況下，如若要較好的完成工作，必須保證有完善的倫理委員會(huì)辦公室設(shè)施，包括1～2名專職工作人員，適當(dāng)?shù)霓k公場(chǎng)所，恰當(dāng)?shù)臋n案儲(chǔ)存地點(diǎn)等。通過基礎(chǔ)設(shè)施的完善，保證倫理跟蹤審查的及時(shí)進(jìn)行，提高工作效率。

4 小結(jié)

臨床試驗(yàn)倫理的跟蹤審查是臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中保護(hù)受試者權(quán)益的重要措施，跟蹤審查質(zhì)量也是倫理委員會(huì)審查能力的重要體現(xiàn)。但是，我國目前尚缺乏倫理跟蹤審查的具體規(guī)范，一些做法仍處于探索學(xué)習(xí)的階段。因此，應(yīng)結(jié)合國際相關(guān)指南標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)國內(nèi)實(shí)際情況，制定我國跟蹤審查的倫理審查規(guī)范；建立多樣化、多層次的培訓(xùn)體系，提高倫理委員的審查水平使我國的跟蹤審查制度完善、規(guī)范的運(yùn)行起來，使倫理的跟蹤審查工作真正切實(shí)、有效。