鎳鉻合金在義齒中的應用進展及風險分析

謝昕，姜紅強，甄輝，陳寧清，鄭超，寇艷芹

浙江省醫療器械審評中心，浙江 杭州 310009

引言

根據聯合國發布的《世界人口展望》（2017年修訂版），當前全球人口已達76億，預計到2050年將達到98億[1]。我國人口在上個世紀更是爆發式增長，據國家統計局發布數據，2016年底全國人口達到了13.8億。我國口腔衛生水平較低且相關口腔知識普及還有所欠缺，導致我國需要通過義齒來修復牙體以及牙列缺損、缺失的人群數量龐大[2]。

目前臨床上使用的義齒可分為三類：固定義齒、活動義齒以及種植體。種植體是近幾十年發展起來的一種口腔修復技術，由于其能夠產生與自然牙幾乎等同的修復效果而受到歡迎。雖然種植體具有非常顯著的優點，但限于其高昂的價格以及較長的修復時間，使用人群還比較有限，而且部分牙槽骨吸收的病人并不適合種植體修復。目前臨床上依然以固定義齒和活動義齒修復為主[3]。含鎳合金具有優異的物理化學性能以及價格低廉等優點，因而被廣泛用于固定義齒和活動義齒的制作，目前應用于義齒制作的含鎳合金主要以鎳鉻合金為主[4]。

1 鎳鉻合金在義齒中的應用進展

1.1 鎳鉻合金在義齒中的應用優勢

20世紀30年代鎳鉻合金首次被報道用于制作義齒，至今已有80余年的使用歷史[5]。在此期間，鎳鉻合金不僅用于義齒的制作，同時也廣泛應用到正畸領域，如正畸托槽、正畸頰面管、正畸絲、結扎絲等的制作[6-7]。在最終的義齒產品中，鎳鉻合金存在的主要形式有烤瓷型固定義齒的金屬基底、金屬型固定義齒（整個義齒均為鎳鉻合金鑄造而成）、活動義齒的支架或者卡環[8-9]。鎳鉻合金在義齒制作中的廣泛應用主要歸功于三個優點。一是優秀的理化性能。鎳鉻合金由于能夠在表面形成氧化膜而具備較為優秀的耐腐蝕能力，可以延緩唾液環境下的電化學腐蝕。同時，作為金屬材料，鎳鉻合金能完全能夠滿足修復體所需的力學性能需求[10-11]。二是優異的加工性能。義齒制作中，金屬材料的主要加工工藝是鑄造，因此鑄造性能成為了考量制作義齒的金屬材料的關鍵指標。在鑄造性能方面，鎳鉻合金的熔化溫度以及鑄造收縮均較為理想，其鑄造性能與純鈦相當，目前的制作工藝完全可以滿足[12]。三是低廉的價格。滿足以上兩個條件的金屬并非只有鎳鉻合金，甚至有部分材料的性能較鎳鉻合金更加的優秀，但是臨床上鎳鉻合金的應用卻更加的廣泛。這主要源于鎳鉻合金低廉的價格。

1.2 鎳鉻合金義齒醫療器械的注冊情況

在中國，根據《醫療器械監督管理條例》以及《醫療器械分類目錄》，制作義齒用的合金以及定制式義齒產品均按第二類醫療器械進行管理，需獲得注冊證后才能投入臨床使用。經查詢國家食品藥品監督管理總局的醫療器械數據庫，自2014年以來義齒用合金的有效注冊證共63個，其中鎳鉻合金多達16個。注冊的定制式義齒產品更是達到了3000個左右，其中注冊信息中包含鎳鉻合金制作型號的達到50%以上。從注冊的省份來看，基本上每個省都有義齒生產企業，即使是在醫療器械產業相對落后的地區。從注冊數據可以看出，鎳鉻合金制作的義齒在我國的使用率非常高，覆蓋面非常廣。

1.3 鎳鉻合金義齒的發展方向

鎳鉻合金用于義齒制作已經取得了巨大成功，但學者們對于其在義齒制作中的研究卻從未中斷，希望這類產品能夠得到進一步優化，目前主要集中在三個方面：加工工藝優化、材料組成優化和表面結構優化。

加工工藝方面，考慮到義齒產品邊緣密合性差的產品可導致菌斑沉積微生物滋生，且革蘭氏陰性菌產生的脂多糖會降低產品的耐腐蝕性[13]，Silva等[14]考察了不同加工工藝以及材料成分對于義齒產品邊緣密合性的影響。結果表明，加工工藝和鎳鉻合金成分均會對產品的邊緣密合性產生顯著影響，含鈹的鎳鉻合金在氬氣保護下進行鑄造可獲得更佳的邊緣密合性。材料組成方面，通過對材料成分進行優化可獲得更好的耐腐蝕性能。鉻含量會顯著影響鎳鉻合金耐腐蝕性能已經成為了共識，在此基礎上研究人員進一步考察了其他成分對鎳鉻合金耐腐蝕性能的影響。Hong等[15]通過理論研究認為鎳鉻合金中加入鑭和釔后會提升鎳鉻合金的耐腐蝕性能。表面結構方面，鑒于鎳鉻合金義齒的腐蝕均發生在表面，研究人員期望通過對材料的表面進行改性處理以提高產品的耐腐蝕性能。Ameer等[16]嘗試了應用幾丁質/TiO2/羥基磷灰石納米涂層涂覆鎳鉻合金，結果表明納米涂層改性后的鎳鉻合金耐腐蝕性能獲得了顯著的提升，研究者認為此類表面涂層技術可應用于口腔修復治療，使患者獲益。

2 鎳鉻合金材料的義齒中鎳元素析出帶來的風險

由于義齒可能植入口腔中長達數十年，作為醫療器械其上市后的不良事件監測和再評價也是一個長期的過程，需覆蓋產品的全生命周期，因此其風險和安全評價是持久的工作。鎳鉻合金運用于義齒制作已經有較長的歷史，積累了大量的臨床經驗以及臨床數據，其主要風險是由于鎳元素的析出而帶來的，由此導致的安全性問題不斷被提出來進行研究。

2.1 致敏反應

日常生活中以及醫療環境中大量使用金屬制品，金屬中許多成分均可引起過敏反應，已知的金屬致敏原包括鎳、鈹、鈷、鉻、鈦[17]。所有的致敏金屬中以鎳引起的過敏最為常見，研究報道也非常多，Palacios等[18]報道過一例鎳過敏患者，在植入由鈷鉻鎳合金制作的二尖瓣瓣環后發生鎳過敏而出現嚴重的蕁麻疹，最終治療失敗取出該植入物。Guerra等[19]則報道了一例植入腘動脈支架后發生鎳過敏反應的例子，該患者在植入該產品后發生鎳過敏而導致皮疹，患者在接受抗過敏治療后癥狀緩解，Guerra等建議在植入含鎳材料前應對患者進行鎳過敏篩查，以避免因鎳過敏而導致的不可接受的風險。Ahlstrom等[20]總結了2005至2016年間發表的46篇關于鎳過敏的研究文章，總結了歐洲國家的鎳過敏情況，結果顯示十多年間鎳過敏人數雖有所降低但是仍然威脅著10%左右人群的健康。根據不同的研究結果，鎳過敏在人群中所占的比例可高達10%～20%，鎳過敏的人群中以女性居多，其中大部分的報道是皮膚接觸后的過敏反應[21]。與鎳過敏相關的研究表明，鎳過敏通常為Ⅳ型超敏反應，即通常說的遲發型超敏反應，由T細胞、單核細胞/巨噬細胞引起，一般包含兩個階段：致敏階段和效應階段。鎳離子首次接觸人體時通過與人體的免疫細胞相互作用，使人體對鎳敏感，這一過程稱為致敏；當人體再次接觸鎳離子后已經致敏的免疫系統被激發，最終表現出過敏反應，一般表現為接觸性皮炎黏膜炎、蕁麻疹、濕疹、瘙癢、紅斑等[22]。因此鎳鉻合金制作義齒中鎳析出而導致的過敏也是一個不得不考慮的風險。

2.2 細胞毒性

鑒于生活中含鎳制品較多，如首飾、硬幣以及金屬植入物等均與人體直接接觸，鎳的細胞毒性成為了一個備受關注的問題，大部分的研究集中于評價鎳的細胞毒性并探索其引起細胞毒性的機制，還有少部分學者，如Deo等[23]受到經典藥物順鉑的啟發，另辟蹊徑期望利用鎳的細胞毒性來實現抗腫瘤的目的。關于鎳的細胞毒性，大部分研究均是基于離體細胞模型的研究，考慮到義齒的實際應用情況，研究者通常采用人牙齦成纖維細胞作為研究對象，雖然不同研究得出的結果有差異，但是大致的結果基本接近，認為鎳離子在mg/L水平上即可顯示出顯著的細胞毒性[24-26]。后續的研究發現鎳的細胞毒性與其影響細胞的信號通路相關，在眾多相關的信號通路中以HIF-1為代表的缺氧誘導的信號通路最為重要[27]。雖然大部分的鎳鉻合金產品在上市之前均進行了生物學試驗，對其細胞毒性進行了檢測，表明其細胞毒性低，但是在口腔中義齒產品長期佩戴使用，鎳離子從合金中釋放后將會與黏膜組織直接接觸，可以預見到在口腔局部鎳離子的濃度將非常的高，而且人群中還存在個體差異，因此鎳離子從義齒產品中釋放引起的細胞毒性也成為了一個必須考慮的風險。

2.3 全身毒性

對于佩戴鎳鉻合金制作義齒的患者而言，由于材料中鎳的析出會持續數年乃至數十年，最終攝入鎳的含量會顯著增加，析出的鎳會在消化系統內被吸收而通過循環系統進入全身組織，由此必然會帶來人體的系統性風險。已經有不少研究人員關注鎳的全身毒性問題并開展了系統性的研究。El-Shafei[28]開展的關于鍍鎳產業工人與其他非鎳暴露行業人員的比較性研究發現，鍍鎳工人的肝功能顯著低于非鎳暴露行業人員。鎳致癌的研究由來已久，早在1932年就已經有關于鎳金屬冶煉工人患呼吸道癌癥比例高于一般人群的報道[29]，在流行病學調查的結果指出鎳的致癌作用后，研究人員利用原代細胞以及動物模型均證實了鎳的致癌作用[30]，機制方面的研究表明鎳雖然并不直接與DNA作用而引起基因突變，但是可以通過與基因表達調控相關蛋白作用而改變細胞的表觀遺傳學，表觀遺傳學的改變不僅有致癌的風險，對處于發育期的個體也有致畸的風險[22]。雖然考慮到倫理學的原因，除了部分的流行病學研究以外，大部分的鎳全身毒性的研究對象均為細胞模型或者動物模型，但是鎳的全身毒性已經是一個全球性的共識。因此，使用鎳鉻合金制作的義齒導致人體鎳攝入增加而引起的全身毒性風險，需要加以關注。

3 風險控制措施及策略

每個醫療器械產品都會綜合考慮產品的風險和受益比，盡管產品都存在風險，但當對患者的受益大于風險時，產品也是可接受的，不過需要盡量采取措施控制剩余的風險。為了降低義齒材料中鎳析出帶來的風險，各國監管部門和組織都出臺了相應的法規和技術文件來加以控制。

3.1 國際標準化組織

國際標準化組織（International Standard Organization，ISO）針對此類材料發布了相應的標準ISO 22674：2016《牙科 固定和可拆卸的修復物與器具用金屬材料》。標準中雖然并未對合金成分做出明確限定，但是將鎳規定為危險成分，同時要求合金具有耐腐蝕性能。在規定條件下37天內金屬總離子的析出不得超過200 μg/cm2。而且該標準要求如果產品中鎳含量大于0.1%時應給出明確的信息和警告標識，說明其潛在的副作用信息并標明“產品含鎳”。該標準一方面控制材料中鎳的析出，另一方面通過標識內容告知使用者產品含鎳，避免鎳過敏體質者使用。

3.2 美國FDA

針對用于制造義齒的合金，美國FDA發布了專門的指南Guidance for Industry and FDA Staff - Class II Special Controls Guidance Document: Dental Base Metal Alloys。該指南仍然認為鎳鉻合金是臨床上可以應用的牙科合金，但是列出了相應的要求：鎳、鉻、鈷總含量不得低于85%，鎳鉻合金中鉻含量不低于20%。元素含量不符合上述要求時應進行相應的驗證，如耐腐蝕性以及毒性試驗等證明材料的安全性。供應商應明確合金成分含量，若鎳含量大于1%時應標明該產品不應用于鎳過敏體質者。指南文件從降低鎳析出以及避免鎳過敏患者使用兩方面對風險加以控制。

3.3 國家食品藥品監督管理總局

為了應對鎳鉻合金中鎳析出帶來的風險，國家食品藥品監督管理總局也出臺了相應的技術文件《義齒制作用合金產品注冊技術審查指導原則》。指導原則中指出，鎳為有害元素，當含量大于0.1%時需指出其含量，精確至0.1%。材料需具有耐腐蝕性，在（37±1）℃、（7.0±0.1）d釋放到指定溶液中的總金屬離子不超過200 μg/cm2。生物學相容性評價應考慮細胞毒性、口腔粘膜刺激性（或皮內反應）、急性全身毒性（經口途徑）、遲發型超敏反應、亞慢性（亞急性）全身毒性（經口途徑）（暫不對貴金屬合金提出此要求）、遺傳毒性。說明書中應提示金屬元素過敏患者禁用，如果產品中的鎳含量超過0.1%（質量分數），產品應標示“本產品含鎳”以及關于潛在副作用的詳細信息。指導原則制定的上述要求從控制鎳析出、驗證生物安全性、提示鎳含量及禁止鎳過敏者使用三方面降低鎳析出帶來的風險。

4 總結與討論

隨著人民生活水平不斷提高，我國義齒佩戴人群逐年增多。目前鎳鉻合金制作的義齒由于其優異的理化性能、鑄造性能以及低廉的價格而被普遍使用，它解決了普通收入人群的口腔修復問題，但其安全問題卻不能忽視。由于使用的人數眾多，政府和監管部門必須嚴格控制其潛在的風險，以免造成群體傷害事件。鎳鉻合金義齒的主要風險是析出的鎳離子的生物危害，通過調查國內外監管部門為控制鎳元素析出風險而頒布的規范性文件，歸納風險控制的策略，能讓生產廠家以及鎳鉻合金義齒的使用者對鎳元素析出風險產生足夠的重視，進而控制此類風險，使廣大患者受益。目前主要的控制措施包括選用鉻含量高的鎳鉻合金材料來制作義齒以降低鎳的析出[15,31]，使用不含鎳的貴金屬合金材料制作義齒，以及避免給鎳過敏體質患者佩戴鎳鉻合金材料制作的義齒。

隨著科學的進步，可能會有更加安全可靠且價廉的材料來取代鎳鉻合金，最終徹底解決鎳元素析出帶來的風險。但是，鎳鉻合金制作的義齒仍將在今后很長一段時間內會繼續大量使用。因此，鎳鉻合金中鎳元素析出帶來的生物學風險將是一個重要的長期的科研課題，本文作者所在單位已獲浙江省食品藥品監督管理局立項資助對此展開研究，將在后續論文中結合實驗數據對鎳鉻合金義齒在口腔中的生物安全性展開討論。