嬰幼兒支氣管炎中藥凝膠膏劑基質處方的優選

王艷寧　閆蓮姣　吳曙粵

[摘要] 目的 優選嬰幼兒支氣管炎中藥凝膠膏劑的基質處方。 方法 以感官評價、黏附力、膜殘留量、剝離強度為指標，采用單因素試驗法及正交試驗法對凝膠膏劑處方配比進行考察。 結果 優化選取20∶1（V/V）的中藥濃縮液的浸膏劑入藥，載藥量為2.5 g，輔料基質用量為聚丙烯酸鈉NP800 0.55 g、酒石酸0.025 g、PVPK90 0.2 g、甘油3.0 g。 結論 按優選的基質處方制成的凝膠膏劑質量穩定，工藝合理，切實可行。

[關鍵詞] 嬰幼兒；支氣管炎；中藥凝膠膏劑；基質處方；單因素實驗；正交試驗

[中圖分類號] R283.621 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）12（a）-0021-05

[Abstract] Objective To optimize matrix prescription of traditional Chinese medicine gel ointment for infantile bronchitis. Methods With sensory evaluation， adhesion， membrane residue quantity and peel strength as indices， the matrix prescription of gel ointment was investigated by single factor test and orthogonal test. Results Extracts of concentrated liquid of Chinese medicine of 20∶1 （V/V） was optimized and selected to use as medicine， the drug loading capacity was 2.5 g. The optimal matrix dosage of excipients was as followed： 0.55 g of sodium polyacrylate NP800， 0.025 g of tartaric acid， 0.2 g of PVPK90， 3.0 g of glycerol. Conclusion The gel ointment prepared according to the optimal formulation has stable quality， reasonable technique， and it is feasible.

[Key words] Infant； Bronchitis； Gel ointment of traditional Chinese medicine； Matrix prescription； Single factor test； Orthogonal test

嬰幼兒支氣管炎中藥外洗液是由石膏、麻黃、白芍、枳殼、桔梗、當歸、桃仁等十八味中藥水煎煮濃縮而成，具有止咳化痰平喘功效，對反復咳嗽、咳痰、氣喘的支氣管炎嬰幼兒有良好的治療效果[1-2]，且質量穩定[3-4]。凝膠膏劑又稱巴布劑，是以水溶性高分子化合物或親水性物質為基質的一種新型外用貼劑[5]， 具有載藥量大、血藥濃度高、使用方便、與皮膚親和力強、反復粘貼無污染等特點[6-7]。鑒于凝膠膏劑的特點，南寧市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）在中醫藥理論的指導下與現代經皮給藥理論相結合，擬對嬰幼兒支氣管炎中藥外洗液進行二次開發，將其濃縮液為入藥主要成分，配以輔料基質，研制成中藥凝膠膏劑，具有用藥方便、用量精準、療效獨特、不良反應小等特點。

本文根據《中國藥典》2015年版四部通則貼膏劑的要求，以感官評價指標、黏附力、膜殘留量以及剝離強度為考察指標，采用單因素試驗法以及正交試驗法對影響基質成型的骨架材料、交聯劑、調節劑、增黏劑、保濕劑等進行了優化配比，同時對工藝制備方法進行考察，為研制性質穩定、工藝可行的嬰幼兒支氣管炎中藥凝膠膏劑提供試驗依據。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

CP225D電子天平（賽多利斯股份公司）；HH-4數顯恒溫水浴鍋（常州國華電器有限公司）；JB90-D電動攪拌機（上海標本模型廠）；CZY-G型labthink蘭光初黏性測試儀（濟南蘭光機電技術有限公司）；101A-1電熱鼓風干燥箱（上海實驗儀器廠有限公司）；凝膠膏劑涂布機（自制）。

1.2 試藥

中藥濃縮液（20∶1，V/V）（我院課題組自制，批號20170601）；聚丙烯酸鈉NP800（美國ISP公司，批號：820670B）；酒石酸（東莞市喬科化學有限公司，批號：151226）；甘油（北京化工廠，批號：20150417）；PVPK90（博愛新開源制藥股份有限公司，批號：P160223017-1）；甘羥鋁（廣州市拜澳生物科技有限公司，批號：0511205）；依地酸二鈉（杭州利人藥業有限公司，批號：20160802）；二氧化鈦（廣州億峰化工科技有限公司，批號：20151103）；薄荷腦（深圳安泰生物科技有限公司，批號：20160101）；氮酮（上海山浦化工有限公司，批號：20160623）；丙二醇（南京威爾化工有限公司，批號：20160302）。

2 方法與結果

2.1 質量評價考察指標

凝膠膏劑的質量評價多采用感官評價，初黏力、持黏力和剝離強度作為評價指標，進行綜合評分[8-10]。并根據各指標的影響情況確定綜合感官評分為40分，黏附力、膜殘留量、剝離強度各為20分，具體如下：

2.1.1 感官評價指標

采用盲法評價法[11-12]對膏體的外觀性狀、皮膚追隨性、反復揭貼性與膜殘留量、透布程度進行綜合感官評分，總分為40分。①外觀：取成型凝膠膏劑，揭開保護膜，若基質均勻、膏體軟硬適度、表面光滑細膩為6～10分，表面出現氣泡或出現顆粒評分為1～5分，兩項均不佳評分為0分。②皮膚追隨性：取一片成型凝膠膏劑貼于手腕背部，用力甩10下，根據膏體黏附于皮膚上的情況評分。甩10次仍未脫落，評分為20分，以此類推，甩動0～1次樣品脫落，評分為0分。③反復揭帖性：將成型凝膠膏劑反復揭開、粘貼于手腕背部，重復3次，揭開或粘貼的時間間隔為5 min，待第3次粘貼于手腕背部后，用力甩10下，根據凝膠膏劑粘貼情況打分，少量脫落為6～10分，脫落較多為0～5分。④透布程度：肉眼觀察凝膠膏劑涂布一定時間后，無透布現象為滿分10分，根據透布現象分為好、較好、一般、較差、差，依次評分為0～10分。endprint

2.1.2 黏附力

參照中國藥典2015版四部通則0952第一法測定。黏住大于10號鋼球，20分；9號鋼球，16～<20分；8號鋼球，12～<16分；7號鋼球，8～<12分；6號鋼球，4～<8分；黏不穩6號鋼球，0～<4分。總分為20分。

2.1.3 膜殘留量

取一片凝膠膏劑，37℃預熱30 min，取出貼于酚醛板上，用重850 g橡膠圓筒滾壓3次，放入恒溫箱中保持30 min，取出，進行180°角剝離，測定殘留在無紡布或聚乙烯薄膜上的量。膜殘留量<5 mg為20分，5～<10 mg為15～19分，10～<20 mg為10～14分，20～<30 mg為5～9分，30～<40 mg為1～4分，≥40 mg為0分。總分為20分。

2.1.4 剝離強度的測定

取6 cm×7 cm凝膠膏劑，將粘貼面貼于干凈的不銹鋼板上，用2 kg的橡膠壓輥來回滾壓3次，放置20 min，將凝膠膏劑的一端揭開2 cm，用彈簧秤夾住，與不銹鋼板呈180°角，以恒定的速度進行剝離，每隔2 cm記錄1次彈簧秤的讀數，連續測量4次，求其平均值[13-14]。本組實驗最大值評分為20分，其余以（實驗測量值/本組實驗最大值）×20計算剝離強度的最終評分。總分為20分。

2.2 凝膠膏劑基質的選擇

根據凝膠膏劑研制的相關資料[15-17]，通過預實驗對本制劑進行初步工藝研究及篩選，初步確定本品的處方基質成分為聚丙烯酸鈉NP800、PVPK90、甘羥鋁、酒石酸、依地酸二鈉、甘油、二氧化鈦、氮酮、薄荷腦、丙二醇、水。

2.3 凝膠膏劑的制備

本研究通過對空白基質的混合工序加入順序考察以及濃縮提取液加入方式的考察，確定凝膠膏劑制備方法為：將甘油放入攪拌器中，加入聚丙烯酸鈉NP800、甘羥鋁、二氧化鈦，邊加入邊攪拌，使其分散均勻，作為A相；將中藥濃縮液、酒石酸、依地酸二鈉和PVPK90溶于水，攪拌均勻后放置過夜，使PVPK90在水中充分溶脹，作為B相；將薄荷腦、氮酮溶于丙二醇，攪拌溶解后，作為C相。將B相加入A相中，充分攪拌約20 min，最后加C相，攬拌10 min，混合均勻，采用延壓法涂布于無紡布上，覆于隔離膜干燥成型后，切割、包裝。

2.4 處方載藥量考察

由于凝膠膏劑為嬰兒支氣管炎中藥外洗劑的改劑型產品，嬰幼兒支氣管炎中藥外洗劑以石膏、麻黃、白芍等十八味中藥水煎濃縮制備而成，考慮到洗劑與凝膠膏劑用藥途徑的區別以及凝膠膏劑與皮膚持久黏附性以及促皮吸收的特點，處方中擬將原外洗劑處方量提取的中藥洗液減壓濃縮成20∶1（V/V）的中藥濃縮液，并制成10 g/貼的規格。

因中藥濃縮液中含有多種藥味，化學成分較為復雜，化學性質各不相同，隨著藥物的加入會在一定程度上改變凝膠膏劑基質的性質，因此，加藥量也有一定的范圍。在參考臨床用藥量及預實驗基礎上，分別選擇了10%、20%、25%、30%的中藥濃縮液，用量分別為1、2、2.5、3.0 g，以感官評價為指標進行考察，結果處方中中藥濃縮液處方加入量為25%即2.5 g時，感官綜合評分較高，為34分，并可得到黏性適中、反復揭貼性好、無透布現象的均勻凝膠膏體。因此確定本凝膠膏劑處方中中藥濃縮液處方加入量為25%。見表1。

2.5 單因素試驗及正交試驗設計方案

由于試驗中影響因素眾多，鑒于骨架材料聚丙烯酸鈉NP800、交聯調節劑酒石酸、增黏劑PVPK90、保濕劑甘油的用量足夠是制備本品的主要因素[18-19]，因此以感官評價為指標，分別對這四種輔料基質進行單因素考察，確定凝膠膏劑基質的影響因素和水平，并根據單因素考察結果擬定因素水平，用L9（34）正交設計試驗[20-21]，以感官評價指標、黏附力、膜殘留量以及剝離強度為指標，對處方基質最佳配比進行優化。見表2。

2.5.1 單因素試驗

單因素試驗主要以感官評價得分為標準進行考察。感官評價得分法見“2.1.1”項下感官評價指標評分法。各試驗因素水平見表2。

2.5.1.1 骨架材料聚丙烯酸鈉NP800對凝膠膏劑性能的影響 取中藥濃縮液25 g，固定處方中其他成分的加入量，選取不同的聚丙烯酸鈉NP800加入量，考察其使用量，選取的量為2.5、3.5、4.5、5.5、6.5、7.5 g，按照“2.3”項下的方法制備成100 g凝膠膏劑，以感官評價為指標進行評分。結果AP800用量為4.5～6.5 g，綜合評分在28～33分之間，評分接近，故將聚丙烯酸鈉NP800用量定為4.5～6.5 g。

2.5.1.2 交聯調節劑酒石酸對凝膠膏劑性能的影響 取中藥濃縮液25 g，固定處方中其他成分的加入量，選取不同的酒石酸加入量，以考察其使用量，選取的量為0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40 g，按照“2.3”項下的方法制備成100 g凝膠膏劑，以感官評價為指標進行評分。結果在酒石酸用量為0.25～0.35 g時，綜合評分在29～33分之間，評分接近，故酒石酸用量定為0.25～0.35 g。

2.5.1.3 增黏劑PVPK90對凝膠膏劑性能的影響 取中藥濃縮液25 g，固定處方中其他成分的加入量，選取不同的PVPK90加入量，以考察其使用量，選取的量為0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 g，按照“2.3”項下的方法制備成100 g凝膠膏劑，以感官評價為指標進行評分。結果在PVPK90用量為1.0～2.0 g時，綜合評分比較高，為30～33分，評分接近，故PVPK90用量定為1.0～2.0 g。

2.5.1.4 保濕劑甘油對凝膠膏劑性能的影響 取中藥濃縮液25 g，固定處方中其他成分的加入量，選取不同的甘油加入量，以考察其用量，選取的范圍為10、15、20、30、40、50 g，照“2.3”項下的方法制備成100 g凝膠膏劑，以感官評價為指標進行評分。結果在甘油用量為20～30 g時，綜合評分比較高，甘油用量定為20～30 g。endprint

2.5.2 正交試驗對處方進行優化配比

通過單因素考察結果擬定L9（34）正交試驗，考察對凝膠基質影響較大的聚丙烯酸鈉NP800（A）、酒石酸（B）、PVPK90（C）、甘油（D）的用量水平，采用正交設計法對上述四個因素的用量進行優化，設置四因素三水平（表2），進行正交試驗L9（34）。見表3。

按L9（34）正交試驗，將各試驗點的樣品分別對其感官評價指標、黏附力、膜殘留量以及剝離強度進行評分，并進行方差分析。見表4。

通過正交試驗分析結果表明：RA>RD>RC>RB，影響嬰幼兒支氣管炎凝膠膏劑性能的因素順序為：聚丙烯酸鈉NP800（A）>甘油（D）>PVPK90（C）>酒石酸（B），表4方差結果分析顯示：因素A、B、C、D對試驗結果均有影響，聚丙烯酸鈉NP800（A）、甘油（D）是顯著影響因素，PVPK90（C）指標對凝膠膏劑有一定的影響，酒石酸（B）影響不顯著。以直觀分析結果表明，本研究因素水平條件的最佳配比為A2B1C3D3。本研究選出的最佳配比A2B1C3D3在9次試驗中沒有此試驗點，為了證實它的可靠性，將此方案重復試驗3次進行對比試驗，以驗證結果的可靠性。見表5。

2.6 三批樣品驗證試驗

為驗證優選方案基質處方的穩定性以及工藝參數的準確性，按正交試驗篩選的配比稱取相應的量，即處方中各成分的配比為：中藥濃縮液（20∶1）∶聚丙烯酸鈉NP800∶酒石酸∶甘油∶PVPK90∶甘羥鋁∶依地酸二鈉∶二氧化鈦∶薄荷腦∶氮酮∶丙二醇∶水=25∶5.5∶0.25∶30∶2.0∶0.2∶0.17∶0.18∶0.4∶1.6∶5.0∶2.97，照“2.3”項下的制備方法制備成嬰幼兒支氣管炎中藥凝膠膏劑，對感觀評價指標、黏附力、膜殘留量、剝離強度分別進行評價，見表5。驗證結果顯示，外觀與賦形性評分為38.33分，黏附力評分為19.33分，膜殘留量評分為19.67分，剝離強度評分為19.43分，綜合評分為96.60分。本品制劑的外觀質量穩定，在室溫下經1個月的觀察，實驗結果表明制劑穩定。上述試驗結果提示正交試驗篩選的最優處方穩定可行。

綜上所述，得出如下結論：本品基質聚丙烯酸鈉NP800、酒石酸、PVPK90、甘油的最佳配比為A2B1C3D3。即在生產本品中聚丙烯酸鈉NP800為5.5%，酒石酸為0.25%，PVPK90為2.0%，甘油為30%。

3 討論

凝膠膏劑的賦形性及初黏力是凝膠膏劑解決的關鍵問題，本研究以聚丙烯酸鈉NP800為骨架材料，PVPK90為增黏劑，甘羥鋁為交聯劑，酒石酸為膠黏調節劑，二氧化鈦為填充劑，丙三醇為保濕劑，氮酮、丙二醇、薄荷腦為促透劑，制得賦形性較好、黏力適中、均勻性好、易涂展的凝膠膏劑，但凝膠膏劑的臨床釋藥能力還有待進一步驗證。

在選取最優的處方方案后，對凝膠膏劑的制備工藝參數——攪拌速度、攪拌時間、攪拌溫度分別進行考察，結果發現溫度對整個工藝影響不大，常溫下即可制備出較優的凝膠膏劑。但B相（水相）加入到A相（甘油相）時，其攪拌速度與攪拌時間對凝膠膏劑的成型有一定的影響。考察的結果表明，攪拌速度在150 r/min、攪拌時間為20 min時，制備的凝膠膏質均勻細膩，無氣泡，易涂布。

本研究采用單因素試驗以及正交試驗對主要基質聚丙烯酸鈉NP800、PVP、酒石酸、丙三醇的用量進行了優化配比，選取了最佳基質處方；在選取最佳基質處方的同時，對主要的載藥量以及制備工藝參數進行了考察，選出了最優制備工藝方法，得到制備凝膠膏劑質量穩定、合理的可行性方案。

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（收稿日期：2017-08-03 本文編輯：張瑜杰）endprint