晝夜節(jié)律紊亂對(duì)大鼠運(yùn)動(dòng)耐力、運(yùn)動(dòng)后血壓和心率的影響①

李一，王文竹，張玉閣，申嘉怡，張通,5

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068；2.中國(guó)康復(fù)科學(xué)所中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)所，北京市100068；3.北京腦重大疾病研究院神經(jīng)損傷與修復(fù)研究所，北京市100068；4.神經(jīng)損傷與康復(fù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市100068；5.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)中心，北京市100068

晝夜節(jié)律是一種接近24 h(19～28 h)的生物周期，廣泛存在于人及其他哺乳動(dòng)物中，以使機(jī)體功能適應(yīng)日常環(huán)境的變化[1]。晝夜節(jié)律的核心機(jī)制來(lái)源于時(shí)鐘基因通過(guò)轉(zhuǎn)錄－翻譯－翻譯后加工形成的反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，從而產(chǎn)生生理水平的晝夜變化。晝夜節(jié)律的中樞位于下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)，且廣泛表達(dá)于心臟、腎臟、骨骼肌等組織中[2-3]。人體的心血管、內(nèi)分泌等都存在晝夜節(jié)律變化，而晝夜節(jié)律紊亂會(huì)導(dǎo)致這些功能障礙，增加罹患心腦血管疾病、肥胖、糖尿病等慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，越來(lái)越多的人群進(jìn)入倒班工作。歐美國(guó)家約有20%的人從事倒班工作[6]；我國(guó)雖然尚無(wú)倒班人群比例的準(zhǔn)確報(bào)道，但倒班已成為我國(guó)各行各業(yè)的重要工作制度之一。許多研究表明，倒班所引起的晝夜節(jié)律紊亂，與睡眠障礙、胃腸道疾病、心血管疾病、腫瘤等密切相關(guān)[6-9]。此外，流行病學(xué)結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律紊亂與疲勞密切相關(guān)，倒班工人在工作中更易表現(xiàn)出注意力不集中、疲乏、精疲力盡等癥狀，嚴(yán)重影響其工作表現(xiàn)與工作安全[10-13]，而這種疲勞水平一定程度受運(yùn)動(dòng)耐力的影響[14]。

高血壓是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，患病人數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)[15]，疾病負(fù)擔(dān)較高。流行病學(xué)調(diào)查顯示，2010年我國(guó)成人高血壓患病率為33.5%[16]。高血壓會(huì)造成運(yùn)動(dòng)耐力下降[17]，而倒班工作造成的晝夜節(jié)律紊亂是高血壓的危險(xiǎn)因素之一[5]。推測(cè)晝夜節(jié)律紊亂可能通過(guò)對(duì)心血管因素的作用，影響運(yùn)動(dòng)耐力。

目前尚沒(méi)有研究對(duì)晝夜節(jié)律紊亂與運(yùn)動(dòng)耐力之間的關(guān)系進(jìn)行直接探討，有3篇文獻(xiàn)對(duì)短時(shí)間內(nèi)睡眠剝奪對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的影響進(jìn)行報(bào)道，發(fā)現(xiàn)短時(shí)間睡眠剝奪會(huì)對(duì)運(yùn)動(dòng)功能造成影響，睡眠剝奪組的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)劣于正常對(duì)照組[18-20]。其他形式晝夜節(jié)律紊亂對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的影響還需要進(jìn)一步進(jìn)行探討。本研究構(gòu)建自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)晝夜節(jié)律紊亂模型，研究其對(duì)大鼠運(yùn)動(dòng)耐力的影響。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

成年雄性SHR大鼠30只和與其年齡、體質(zhì)量匹配的同源正常血壓WKY大鼠30只，11～12周齡，SPF級(jí)，購(gòu)于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)SCXK(京)2012-0001，飼養(yǎng)于中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)所動(dòng)物屏障實(shí)驗(yàn)室。

實(shí)驗(yàn)已通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)審查(AEEI-2017-093)。

根據(jù)參考文獻(xiàn)及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果[4,21]，采用隨機(jī)數(shù)字表法將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為正常節(jié)律組(對(duì)照組)、12 h節(jié)律紊亂組(觀察組1)、6 h節(jié)律紊亂組(觀察組2)，每組均含SHR大鼠10只、WKY大鼠10只。

1.2 造模方法

對(duì)照組光照/黑暗12 h/12 h。觀察組1先光照/黑暗12 h/12 h，共3 d；后改為黑暗/光照12 h/12 h，共3 d，如此循環(huán)。觀察組2持續(xù)光照/黑暗6 h/6 h。飼養(yǎng)間用40 W日光燈照明，光照度15～20 Lx。

1.3 評(píng)定方法

1.3.1 一次性力竭運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)

于造模前及造模1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月時(shí)，分別進(jìn)行一次性力竭運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。采用YLS-15A大鼠轉(zhuǎn)輪式跑步機(jī)(北京眾實(shí)迪創(chuàng)科技發(fā)展有限責(zé)任公司)，試驗(yàn)前每天以0～15 r/min訓(xùn)練20 min，連續(xù)2 d，使大鼠適應(yīng)跑輪運(yùn)動(dòng)。力竭運(yùn)動(dòng)參考Bedford運(yùn)動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)，以30 r/min轉(zhuǎn)速，直至大鼠跟不上預(yù)定速度，臀部壓在籠具后壁，電刺激(超過(guò)10 s)驅(qū)趕無(wú)效為止。記錄力竭時(shí)間。

1.3.2 運(yùn)動(dòng)后血壓、心率

每次力竭運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后立即測(cè)量血壓、心率。把大鼠放進(jìn)固定器中，尾巴留在固定器外。采用6通道大鼠無(wú)創(chuàng)CODA血壓計(jì)(美國(guó)KENT公司)，從大鼠尾根部依次套入Ocuff和VPR傳感器，并把大鼠放到加熱板上加熱；待血流量達(dá)到傳感器閾值后，測(cè)量頁(yè)面顯示傳感器壓力變化的曲線以及血壓和心率數(shù)值。取連續(xù)5～10個(gè)較為穩(wěn)定的血壓值(誤差＜5 mmHg)，取平均值。血壓測(cè)量過(guò)程中避免刺激大鼠，盡量使其保持舒適、放松狀態(tài)，避免大鼠躁動(dòng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。力竭時(shí)間，運(yùn)動(dòng)后血壓、心率均服從正態(tài)分布且方差齊，用(xˉ±s)表示。使用重復(fù)測(cè)量方差分析和單因素方差分析進(jìn)行比較。各組內(nèi)SHR大鼠與WKY大鼠造模3個(gè)月后力竭時(shí)間與基線水平的差值采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 力竭時(shí)間

2.1.1 SHR大鼠

對(duì)照組力竭時(shí)間隨造模時(shí)間延長(zhǎng)持續(xù)增加；觀察組1力竭時(shí)間隨造模時(shí)間延長(zhǎng)逐漸下降，觀察組2力竭時(shí)間造模后先增加后下降。造模時(shí)間與分組對(duì)力竭時(shí)間存在交互作用(P＜0.05)。不同時(shí)間點(diǎn)比較，三組在造模3個(gè)月后力竭時(shí)間有顯著性差異(P＜0.05)，對(duì)照組高于觀察組1和觀察組2。見(jiàn)表1。

2.1.2 WKY大鼠

對(duì)照組和觀察組2力竭時(shí)間隨造模時(shí)間延長(zhǎng)持續(xù)增加，觀察組1力竭時(shí)間在造模2個(gè)月后存在下降趨勢(shì)。造模時(shí)間與分組無(wú)交互作用(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.1.3 SHR大鼠與WKY大鼠比較

造模3個(gè)月后與造模前差值比較，對(duì)照組及觀察組2 SHR大鼠與WKY大鼠間無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，觀察組1 SHR大鼠力竭時(shí)間改變大于WKY大鼠(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

2.2 運(yùn)動(dòng)后血壓

2.2.1 收縮壓

2.2.1.1 SHR大鼠

對(duì)照組和觀察組1收縮壓隨造模時(shí)間延長(zhǎng)持續(xù)增加，觀察組2收縮壓在造模2個(gè)月后下降。造模時(shí)間與分組間存在交互作用(P＜0.05)。造模3個(gè)月后，三組收縮壓有非常顯著性差異(P＜0.01)，觀察組1高于對(duì)照組和觀察組2(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

2.2.1.2 WKY大鼠

三組收縮壓均隨造模時(shí)間延長(zhǎng)而增加。造模時(shí)間與分組間無(wú)交互作用(P＞0.05)。不同時(shí)間點(diǎn)，除造模1個(gè)月外，收縮壓各組間均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表5。

2.2.2 舒張壓

2.2.2.1 SHR大鼠

對(duì)照組和觀察組1舒張壓隨造模時(shí)間延長(zhǎng)持續(xù)增加，觀察組2舒張壓在造模2個(gè)月后下降。造模時(shí)間與分組間存在明顯交互作用(P＜0.01)。造模3個(gè)月后，三組舒張壓有非常顯著性差異(P＜0.01)，觀察組1高于對(duì)照組和觀察組2(P＜0.05)，對(duì)照組高于觀察組2(P＜0.05)。見(jiàn)表6。

2.2.2.2 WKY大鼠

三組舒張壓均隨造模時(shí)間延長(zhǎng)而增加。造模時(shí)間與分組間無(wú)交互作用(P＞0.05)。不同時(shí)間點(diǎn)舒張壓各組間均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表7。

2.2.3 平均動(dòng)脈壓

2.2.3.1 SHR大鼠

對(duì)照組和觀察組1平均動(dòng)脈壓隨造模時(shí)間延長(zhǎng)持續(xù)增加，觀察組2平均動(dòng)脈壓在造模2個(gè)月后下降。造模時(shí)間與分組間存在明顯交互作用(P＜0.01)。造模3個(gè)月后，三組平均動(dòng)脈壓有非常顯著性差異(P＜0.01)，觀察組1高于對(duì)照組和觀察組2(P＜0.05)，對(duì)照組高于觀察組2(P＜0.05)。見(jiàn)表8。

2.2.3.2 WKY大鼠

三組平均動(dòng)脈壓均隨造模時(shí)間延長(zhǎng)而增加。造模時(shí)間與分組間無(wú)交互作用(P＞0.05)。不同時(shí)間點(diǎn)平均動(dòng)脈壓組間均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表9。

2.3 運(yùn)動(dòng)后心率

2.3.1 SHR大鼠

三組心率均隨造模時(shí)間延長(zhǎng)而增加。造模時(shí)間與分組間無(wú)交互作用(P＞0.05)。造模3個(gè)月后，三組心率有非常顯著性差異(P＜0.01)，對(duì)照組低于觀察組1和觀察組2(P＜0.05)。見(jiàn)表10。

2.3.2 WKY大鼠

三組心率均隨造模時(shí)間延長(zhǎng)而增加。造模時(shí)間與分組間無(wú)交互作用(P＞0.05)。不同時(shí)間點(diǎn)心率各組間均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表11。

表1 各組SHR大鼠力竭時(shí)間變化(min)

表2 各組WKY大鼠力竭時(shí)間變化(min)

表3 各組SHR大鼠與WKY大鼠造模前后力竭時(shí)間差值比較(min)

表4 各組SHR大鼠運(yùn)動(dòng)后收縮壓變化(mmHg)

注：重復(fù)測(cè)量方差分析，F(xiàn)時(shí)間=23.052,P＜0.001;F組間=3.645,P=0.050;F交互=1.885,P=0.155。a.與對(duì)照組比較，P＜0.05

表6 各組SHR大鼠運(yùn)動(dòng)后舒張壓變化(mmHg)

表7 各組WKY大鼠運(yùn)動(dòng)后舒張壓變化(mmHg)

表8 各組SHR大鼠運(yùn)動(dòng)后平均動(dòng)脈壓變化(mmHg)

表9 各組WKY大鼠運(yùn)動(dòng)后平均動(dòng)脈壓變化(mmHg)

表10 各組SHR大鼠運(yùn)動(dòng)后心率變化(/min)

注：重復(fù)測(cè)量方差分析，F(xiàn)時(shí)間=4.931,P=0.005;F組間=1.175,P=0.334;F交互=0.911,P=0.495

3 討論

晝夜節(jié)律廣泛存在于人類和其他哺乳動(dòng)物中，參與調(diào)節(jié)多種生理、心理和行為變化，是生命活動(dòng)的本質(zhì)特性[1]。晝夜節(jié)律紊亂會(huì)導(dǎo)致睡眠、心血管、代謝等多種功能障礙[4-5]，而其造成的機(jī)體疲勞，更是嚴(yán)重影響工作表現(xiàn)與工作安全[12]。本研究設(shè)立觀察組1和觀察組2，分別模擬人類倒班工作及短時(shí)生活不規(guī)律[22]，檢測(cè)大鼠的運(yùn)動(dòng)耐力，發(fā)現(xiàn)節(jié)律紊亂后，高血壓大鼠運(yùn)動(dòng)耐力下降。

大量研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)耐力存在晝夜節(jié)律，下午運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)優(yōu)于上午[23-24]。造成這種晝夜節(jié)律變化的原因包括中樞和外周兩種因素，中樞因素是指晝夜節(jié)律對(duì)心肺功能的作用，而外周因素是骨骼肌細(xì)胞中時(shí)鐘基因的作用[25]。

心血管功能和肺功能也受晝夜節(jié)律影響[26-27]，血壓、心率、呼出氣溫度等都存在24 h節(jié)律性波動(dòng)，上午的血壓、血兒茶酚胺水平、凝血活性都高于下午[28-30]。晝夜節(jié)律紊亂也會(huì)導(dǎo)致心血管及肺功能障礙，如高血壓、冠心病、呼吸道癥狀和異常免疫炎癥反應(yīng)等[31-32]，而這些心肺功能障礙會(huì)直接影響運(yùn)動(dòng)耐力[33]。

骨骼肌功能也存在晝夜節(jié)律[34]。骨骼肌細(xì)胞中的時(shí)鐘基因?qū)∪獾馁|(zhì)量、力量、肌纖維類型以及線粒體功能都起著重要作用[35]。使用基因敲除或基因突變大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，時(shí)鐘基因缺失會(huì)導(dǎo)致肌肉病理變化，包括肌纖維類型變化[36]，線粒體呼吸減弱[37]，肌肉力量下降[38]等。

光照的改變會(huì)同時(shí)影響中樞和外周兩種因素[25,27]，推測(cè)光照改變?cè)斐傻臅円构?jié)律紊亂也會(huì)對(duì)運(yùn)動(dòng)耐力造成影響。

本研究顯示，造模3個(gè)月后，SHR大鼠觀察組運(yùn)動(dòng)耐力低于對(duì)照組；雖然沒(méi)有顯著性差異，但WKY大鼠觀察組1力竭時(shí)間在造模2個(gè)月后存在下降趨勢(shì)。這表明晝夜節(jié)律紊亂會(huì)降低大鼠運(yùn)動(dòng)耐力。SHR大鼠和WKY大鼠運(yùn)動(dòng)耐力基線水平不一致，SHR大鼠基線力竭時(shí)間較長(zhǎng)，這可能與SHR大鼠易沖動(dòng)，在跑輪運(yùn)動(dòng)中更容易受電刺激驅(qū)使有關(guān)[39]。由于兩者基線運(yùn)動(dòng)耐力存在差異，故本研究沒(méi)有直接比較SHR大鼠與WKY大鼠的力竭時(shí)間，而是比較了兩者造模前后力竭時(shí)間的差值，發(fā)現(xiàn)SHR大鼠觀察組1運(yùn)動(dòng)耐力下降明顯，而WKY大鼠則較基線水平稍有增加，表明晝夜節(jié)律紊亂對(duì)高血壓大鼠運(yùn)動(dòng)耐力的影響較明顯。研究發(fā)現(xiàn)，SHR大鼠時(shí)鐘基因?qū)円构?jié)律紊亂的敏感性較高[40]，故更易受晝夜節(jié)律紊亂的影響。

大鼠運(yùn)動(dòng)后血壓及心率隨晝夜節(jié)律紊亂時(shí)間的延長(zhǎng)，總體呈上升趨勢(shì)；造模3個(gè)月后，SHR大鼠觀察組1運(yùn)動(dòng)后血壓高于對(duì)照組，兩個(gè)觀察組運(yùn)動(dòng)后心率均高于對(duì)照組。心血管功能障礙會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐力下降，而運(yùn)動(dòng)后血壓、心率等指標(biāo)能有效反映心血管功能的變化。運(yùn)動(dòng)后收縮壓過(guò)度升高由心功能不全導(dǎo)致，與心肌梗死、心絞痛、心率失常、心力衰竭等心血管并發(fā)癥密切相關(guān)，可以作為診斷冠心病的有效指標(biāo)[41-42]。運(yùn)動(dòng)后舒張壓與內(nèi)皮依懶性血管舒張功能相關(guān)，其過(guò)度升高由血管內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致[43]。運(yùn)動(dòng)后心率升高與心臟交感神經(jīng)過(guò)度興奮有關(guān)，也可作為冠心病、心力衰竭等疾病的輔助診斷指標(biāo)[44]。本研究中SHR大鼠觀察組運(yùn)動(dòng)后血壓、心率的異常，表明其心血管功能存在障礙；且晝夜節(jié)律紊亂可以造成血管內(nèi)皮損害與心臟自主神經(jīng)功能障礙，增加罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)[2,32,45]。推測(cè)晝夜節(jié)律紊亂會(huì)影響大鼠心血管功能，并由此影響大鼠的運(yùn)動(dòng)耐力。

有研究表明，高血壓患者運(yùn)動(dòng)中血壓過(guò)度升高與其肌力減退有關(guān)[46]，這與力竭時(shí)間結(jié)果一致。在本研究中，SHR大鼠觀察組2在造模2個(gè)月后，運(yùn)動(dòng)后血壓出現(xiàn)降低趨勢(shì)。有文獻(xiàn)報(bào)道，部分高血壓患者存在運(yùn)動(dòng)后血壓降低情況，原因主要是運(yùn)動(dòng)后外周血管阻力和心輸出量下降[47]。

綜上所述，晝夜節(jié)律紊亂會(huì)降低大鼠的運(yùn)動(dòng)耐力，且觀察組運(yùn)動(dòng)后血壓、心率高于對(duì)照組。推測(cè)運(yùn)動(dòng)耐力下降與心血管功能相關(guān)。在下一步研究中，將從這方面進(jìn)行深入探索。

本研究首次探討了晝夜節(jié)律紊亂與運(yùn)動(dòng)耐力之間的關(guān)系，從新的層面闡釋了晝夜節(jié)律紊亂對(duì)日常生活的影響。

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