阿爾茨海默病與甲狀腺功能相關性的研究進展

阿爾茨海默病(AD)是一種以認知功能障礙為主要表現的不可逆的、漸進性的神經系統退行性病變。其主要的病理改變為老年斑(SP)形成、神經纖維纏結(NFT)以及神經元缺失。隨著人口老齡化的加劇,AD的發病率日益升高。據統計,截止到2010年,全球的癡呆病人高達3650萬人,在此基礎上,每年約有770萬新增病例,而AD占其中的50%～70%[1]。目前,臨床上針對AD的預防和治療尚無有效手段,這就使得探討AD的危險因素,及時控制其病程進展變得至關重要。近年來,國內外研究表明甲狀腺激素(TH)和促甲狀腺激素(TSH)水平的變化可能與AD的發生有關[2-3]。本文就AD的發生與TH、TSH水平的相關性綜述如下。

1 TH和TSH的生成及生理功能

TH主要由甲狀腺濾泡上皮細胞合成。從食物中攝取的碘經過濾泡上皮細胞聚碘、酪氨酸碘化、碘化酪氨酸縮合形成TH。TH主要包括四碘甲腺原氨酸(T4)、三碘甲腺原氨酸(T3)和逆-三碘甲腺原氨酸(rT3)3種形式。其中,T4占TH總量的90%。而占TH總量9%的T3,其生物活性約為T4的5倍。T3、T4以結合形式通過血液系統進行轉運,再以游離形式釋放到靶器官產生生物效應[4]。TH的生理作用包括三個方面:(1)促進生長發育。TH是胎兒和新生兒神經系統發育的關鍵性激素。在胚胎期,TH能夠通過影響神經細胞完整性、神經元之間突觸形成以及神經細胞代謝等機制,對胎兒的神經系統發育產生作用[5-6]。另外,在兒童的生長發育過程中,TH能夠通過對骨化中心的刺激作用,促進其成熟,使軟骨骨化、牙齒和長骨發育。TH的缺乏會削弱生長激素在機體內的促生長作用,進而影響長骨骨質的發育成熟以及骨骺端的愈合[7-8]。(2)調節新陳代謝。除大腦、脾臟和性腺(睪丸)等少數器官以外,TH可升高全身絕大多數組織器官的基礎代謝率。生理水平的TH不僅能夠促進糖類、蛋白質以及脂肪的合成,而且對三大營養物質的分解代謝也具有積極的促進作用[9]。(3)影響器官功能。對于循環系統,TH能夠提高心率、增加心肌收縮力;對于消化系統,TH具有促進腸胃蠕動、增加食欲等作用;對于神經系統,TH能夠提高神經細胞對兒茶酚胺的敏感性,增強神經元的興奮性[10]。

TSH是由腺垂體促甲狀腺激素細胞合成的糖蛋白激素,其在下丘腦生成的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的作用下呈脈沖式分泌。一方面,TSH能夠促進甲狀腺濾泡細胞的生長發育,減少濾泡細胞凋亡。另一方面,TSH能夠通過促進濾泡細胞攝碘能力、刺激甲狀腺球蛋白基因轉錄等機制促進TH的合成和分泌。TSH的合成分泌受血液循環中TRH及TH的雙重調節。

2 AD與TH的相關性及其機制

TH是促進神經系統發育的主要激素,對認知功能具有一定的影響。目前臨床上關于TH水平對AD發生影響的研究越來越多,但尚無統一的結論。張長應等[2]研究發現,AD病人體內TH水平較正常志愿者明顯降低。Quinlan等[11]研究發現癡呆病人血清T3水平明顯低于健康組,且受試者的癡呆量表評分與血清T3水平顯著相關,提示血清T3水平下降可作為認知功能衰退的一個標志。AD病人體內的T4水平也明顯低于正常組,經Logistic回歸分析后發現T4水平的下降是導致AD發生的獨立危險因素[12]。但也有研究結果與上述結果相悖:一項多中心前瞻性研究發現,AD的發生風險與TH水平的升高呈正相關[13]。另外,鹽酸多奈哌齊是AD的一種對癥治療藥物,有學者在應用多奈哌齊治療合并高T4水平的AD病人中發現,高T4水平能夠明顯降低膽堿酶的活性,從而使鹽酸多奈哌在高T4水平的AD病人中表現出更好的治療效果[14]。甚至有研究表明:在甲狀腺功能正常的老年病人中,T4水平在正常范圍內的升高即可以損傷認知功能[15]。造成這種不一致結果的可能原因包括:(1)研究的樣本人群存在種族差異;(2)部分研究未考慮年齡、性別、飲食習慣等因素的影響;(3)甲狀腺功能的測定方法不同:目前臨床上存在2種甲狀腺功能的檢驗方法,而檢驗方法的不統一在一定程度上也導致了結果的差異[16]。

TH對認知功能產生影響的機制可能與以下幾方面有關。(1)調節物質代謝:TH能夠通過影響線粒體呼吸酶的活性、膠質細胞結構蛋白的表達等途徑,調節神經干細胞的分化及神經膠質細胞的形成[16]。此外,TH能夠調節與大腦發育相關的蛋白質、磷脂及關鍵酶的代謝,故當其合成分泌減少時,就會導致中樞神經細胞分化障礙,影響神經組織的生理功能,使學習和記憶能力下降[12]。(2)影響海馬功能:TH能夠調節特定神經元細胞的成熟、線粒體呼吸酶的代謝,以及星形膠質細胞的表達,從而影響海馬功能[3]。Sutherland等[17]運用RNA分子探針對AD病人腦組織中TH受體的表達進行測量,也發現海馬區TH受體水平下降,進而影響TH作用的發揮,對腦組織代謝及認知功能產生影響。(3)上調Seladin-1基因表達:Seladin-1的上調能夠減少β-淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein, Aβ)的形成和神經元死亡的積累。在目前的研究中證實:甲狀腺毒性小鼠的前腦中Seladin-1基因和蛋白質的表達與甲狀腺功能正常小鼠相比增加。TH在轉錄水平上調Seladin-1基因表達[18]。(4)調節ApoE基因的表達:TH可以在甲狀腺受體β的介導下,增加星形膠質細胞中ApoE基因的表達,從而增加AD的易感性,且這種調節作用呈劑量依賴性[19]。

T3作為TH的主要活性成分,其對認知功能的影響可能與以下兩點相關:一方面,T3能夠在一定程度上減少β-淀粉樣前體蛋白(APP)基因的表達，調節β分泌酶的活性和Aβ的生成，促進神經小膠質細胞對Aβ的降解。T3水平的下降會增加APP基因的表達水平,導致β分泌酶的活性增加,使Aβ的合成明顯增多,同時減少神經小膠質細胞對Aβ的清除,進而出現SP沉積,增加AD的發生風險[20-21]。另一方面,糖尿病、腦葡萄糖代謝紊亂及胰島素抵抗可能與AD發生有關。動物實驗證實T3能夠改善糖尿病小鼠的血糖代謝障礙,減少腦內退行性通路的激活,從而對神經組織產生保護作用[22]。T4對認知功能的影響可能與以下原因有關:首先,T4通過調節腦內膽堿能傳導系統的功能、減少自由基損傷、減少海馬神經細胞凋亡等機制對認知功能產生影響[23]。此外,血清中T4水平與大腦組織中Aβ的沉積存在明顯相關性,且低T4水平是Aβ沉積的獨立危險因素[24]。最后,外周組織中的T3主要由T4轉換而來,T4對認知功能的影響可能與其對T3的生成調節有關。

3 AD與TSH的關系

TSH在體內保持一個動態的穩定水平,該水平的維持主要通過TRH的刺激作用和血液循環中TH的負反饋進行調節。TSH水平的下降與認知功能的損傷密切相關,且因其對認知功能的影響主要與情景記憶、繼發性記憶相關,由此認為TSH相較于T3、T4更能靈敏地反映認知能力[3,25]。van Osch等[26]在研究過程中控制了糖尿病、血壓、吸煙、年齡、性別等因素后,發現TSH水平的下降仍是AD發生的危險因素,低TSH水平病人發生AD的風險是正常對照組的2倍。而一項Framingham研究則表明TSH水平過低或者過高都會引起認知功能的下降[27]。更有研究發現,正常范圍的TSH水平的升高,即可引起老年人認知功能的損傷[28-29]。但也有研究表明,認知功能與TSH水平無明顯相關性,而主要與AD病人的精神癥狀相關[30]。在老年人隊列中,TSH基線水平的變換與發生輕度認知功能障礙(MCI)或AD的風險無關。國內研究也得到類似結論:AD組的TSH水平較正常組無顯著差異[4]。

TSH水平與AD發生有關的可能機制如下。(1)直接作用:TSH濃度的改變能夠通過直接調節Aβ的形成、神經細胞中乙酰膽堿的合成與分泌來影響AD的發生[31];(2)間接作用:TSH水平的下降,能夠進一步影響TH的合成與分泌,使TH濃度下降,從而影響認知功能[21]。動物實驗研究發現,TRH濃度的下降可使tau蛋白磷酸化過程中需要的一種關鍵酶—糖原合成激酶活性升高,而tau蛋白在神經細胞內異常聚集是AD的重要病理特征之一。研究表明,TSH水平的下降可能與神經退行性病變引起的TRH釋放減少相關[32]。此外,大腦皮質中葡萄糖的消耗與TSH的水平呈正相關,而AD病人大腦前扣帶回和額葉皮質存在葡萄糖代謝紊亂等功能障礙,從而在一定程度上能夠降低血清中TSH的水平[33]。到底是TSH水平的下降引起AD發生的風險升高,還是AD的發生導致TSH水平的下降,目前尚無定論。

越來越多的證據表明,TH及TSH代謝紊亂與AD的發生發展存在明顯相關性,并且從病理、生物機制等方面都得到了證實。但TH、TSH水平的何種變化趨勢及變化量對認知功能存在損害作用,目前尚未明確,有賴于大樣本研究予以探究。我們在臨床工作中,應該重視對甲狀腺功能的檢測及對異常指標的及早干預,從而在一定程度上減少AD的發生,延緩AD的進程。