老年人腎臟功能儲備的特點及其臨床意義

腎臟功能的評估方法在不斷改進。以往臨床醫生應用血清肌酐、尿素氮等傳統指標來評價腎臟功能,其準確性受到很多影響因素的干擾。近年來,伴隨研究的深入,發現通過公式法估測腎小球濾過率(eGFR)能夠提高對腎臟功能判斷的準確性。然而,無論是上述哪項指標,都反映的是腎臟的基礎功能。當腎臟受到一些特殊因素的刺激時,機體調動健存腎單位的功能,反饋地增加GFR應對應激事件,這種能力被稱之為腎臟功能儲備(renal function reserve,RFR)[1-2]。伴隨著年齡的增長,腎臟功能呈生理性下降,但大部分老年人群根據eGFR計算,分組在慢性腎臟病3期。這部分基礎eGFR水平相近的老年人群,在發生感染、創傷、急性心功能不全等應激事件后,容易發生急性腎損傷(AKI),而腎臟功能的轉歸卻不盡相同,這可能與RFR的差異相關[3]。

1 RFR的概念

1983年,Bosch等[4]首次關注蛋白質負荷對腎臟功能的影響。該研究在健康成年人群中進行,受試者分別接受素食及高蛋白飲食(1～1.2 g/kg),對比2組GFR水平變化的差異。結果提示,在接受高蛋白飲食后的第1、2小時,受試者的GFR水平顯著高于基線水平。Bosch教授等隨即提出了一個新的概念,即把接受蛋白質負荷后GFR上升峰值與基線GFR值之間的差值定義為RFR。盡管伴隨年齡增長,老年人群的腎臟功能發生生理性衰退,但仍存在一定水平的腎臟儲備功能。Fliser等[5]觀察了老年人群及非老年人群RFR的水平及靜點氨基酸前后菊粉清除率的變化，結果顯示,健康老年人接受氨基酸負荷前后菊粉清除率的差值平均值為16 mL/(min·1.73 m2),即為老年的RFR,但研究同樣指出,非老年人的這一差值顯著高于老年人[24 mL/(min·1.73 m2)],說明老年人群RFR存在著衰退的表現。

選擇觀察蛋白質負荷對腎小球濾過功能的影響,是由于蛋白質攝入機體后,可引起腎臟局部血管擴張及GFR增高等生理變化。一些學者認為,產生上述腎臟功能變化的主要機制涉及到管球反饋。蛋白質負荷增加后,近端腎小管對氨基酸的重吸收增加,因氨基酸與鈉離子在近端腎小管處通過同轉運體進行離子轉運,故而氯化鈉的重吸收也伴隨增加,而轉運至遠端腎小管及致密斑處的鈉離子相應減少。后者誘導舒張血管活性物質(如前列腺素、一氧化氮、激肽等)的釋放增加,入球小動脈擴張,最終腎臟血流量及GFR增加[6-8]。

2 影響RFR的因素

2.1 增齡 伴隨著年齡增長,RFR水平存在變化。Musso等[9]研究發現,健康老年人群同樣具有RFR;伴隨年齡的增長,RFR水平呈下降趨勢。伴隨著腎臟的老化,腎組織質量下降,腎皮質變薄,腎小管間質部分萎縮,腎血管鈣化、硬化,一系列結構的改變導致功能衰退。機體受到應激事件后,調動腎臟儲備功能的過程主要涉及到管球反饋,而后者發揮機制的過程涉及到腎小球的濾過功能、髓袢升支粗段及遠端腎小管功能,上述功能在老年腎臟中均發生一定程度的衰退,因此會造成RFR水平的下降[10]。

2.2 慢性腎臟病(CKD)分期 除了年齡以外,不同CKD分期,對RFR也存在一定影響。Barai等[11]對CKD 1～4期的受試者進行RFR的測定。該研究以接受蛋白負荷后GFR值與基礎GFR的差值占基礎GFR的百分比作為RFR的度量。結果顯示,非CKD的健康人群,平均RFR約為23.4%。而CKD病人的RFR明顯低于非CKD人群。CKD 1～4期受試者的RFR水平分別為19.08%、15.4%、8.9%、6.7%。上述結果表明,基礎腎功能越差,在接受蛋白質、氨基酸負荷后,呈現出的RFR水平越低,發生AKI的風險可能會隨之增高。關于此方面的研究目前較為缺乏。De Santo等[12]的相關臨床研究所得結果與Barai等[11]的研究有所不同,即CKD分期越高,基礎腎功能越差,RFR反而越高。分析上述兩項試驗結論不同原因,可能與試驗方法學差異有關,首先,兩項研究給予蛋白質負荷的途徑不同;其次,在蛋白負荷前后腎功能的測定時間也存在差異。相關研究較為缺乏,需要更多的臨床試驗加以證實。

2.3 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻斷劑(ARB)類藥物 管球反饋被認為是機體調動RFR的應答機制,因此以下2種情況會干擾正常的應答機制發揮作用。如果受試者在接受蛋白質負荷的同時,正在應用袢利尿劑,后者抑制髓袢處氯化鈉的重吸收,因此致密斑處的鈉離子及氯離子濃度增加,減弱或抑制管球反饋,RFR的調動受到影響;此外,由于血管緊張素Ⅱ能夠通過刺激出球小動脈收縮、入球小動脈擴張,引起腎小球高濾過,因此應用ACEI或ARB類藥物也會影響對RFR的判斷。在進行RFR研究時,受試者應當避免服用袢利尿劑及ACEI/ARB類藥物[13]。

3 RFR的測定在不同人群中的應用

測定老年人群的RFR,有助于早期識別、預警發生AKI的高危人群,具有重要的臨床意義。一些學者對比AKI病人起病前后腎功能的動態變化,研究證實,盡管一些發生AKI的病人經過及時的治療后,其血清肌酐數值可恢復至基線水平,eGFR水平亦無顯著變化,但其RFR已經受到損害,在長期隨訪中發現,RFR下降的這部分病人,腎臟功能退化的速度明顯加快,進展至終末期腎病的時間縮短[14]。該研究提示,通過對AKI病人RFR的檢測,能夠更為準確地了解腎臟損傷的嚴重程度及遠期預后。此外,機體通過發揮RFR,在腎臟損害事件發生后,使腎臟的生理功能仍可維持在正常范圍。如果一部分RFR丟失,非嚴重程度的損害暴露將會誘導AKI的發生率顯著升高。因此RFR也是一項評價病人發生AKI易感性的敏感性指標[15]。

大部分單側腎臟切除的移植腎臟供體在短期及長期臨床隨訪中并未表現出腎臟功能損害。然而,也有一部分供體在單側腎臟切除后腎臟功能出現衰退,甚至需要進行腎臟替代治療。研究發現,供體腎臟的儲備功能高低,與移植術后供體及受體進展至終末期腎臟病(ESRD)的時間長短有關。供體如果患有家族性高血壓或糖尿病,基因易感性及環境暴露均可增加該移植腎進展至ESRD的風險。此外,體積偏小的腎源(捐獻者在4～6歲之間)移植給體質量較大的受體(體質量大于100 kg),或者女性供體移植給男性受體,移植腎臟往往呈高濾過狀態,這部分移植腎臟功能衰退的速度明顯加快,遠期存活率明顯降低。而腎臟處于高濾過狀態下,氨基酸負荷GFR的反饋升高現象將延遲或缺失,RFR水平下降。Spinelli等[16]研究證實,術前供體的腎臟功能水平可能與術后供體及受體的健存腎功能水平存在相關性。腎移植術后,供體及受體的RFR水平均明顯下降。在移植術前對供體RFR的評估,或許能夠有效地預測供體及受體在移植術后發生腎功能不全的易感性,對選擇合適的移植腎臟起到指導作用。

4 RFR的檢測方法

4.1 檢測方法 RFR的評估主要是通過對比蛋白質/氨基酸負荷前后腎臟功能變化而得來的。蛋白質/氨基酸攝入的途徑分為口服及靜脈滴注。通過計算蛋白負荷后的GFR與基線GFR的差值,得到RFR的具體數值[單位:mL/(min·1.73 m2)]。也有部分研究將這一差異換算為占據基線GFR的百分比來進行表達。

4.2 腎小球濾過功能評估進展 經典的研究通過計算菊粉清除率來反映GFR的水平[1,5]。也有一些國外學者認為測定西咪替丁-內生肌酐清除率,能夠較為低價且準確地評價GFR的水平[9]。近年來臨床上推薦應用以血清肌酐濃度為基礎的各種GFR評估公式來評價腎小球濾過功能,如CG公式、EPI公式、MDRD公式等[17]。血肌酐的水平會受到腎小管分泌水平、肌肉質量、飲食、性別和年齡等多種因素的影響。因此,所有基于血清肌酐來計算的GFR,都不能排除上述因素的影響。老年人肌肉含量顯著降低;易患營養不良;消化系統吸收功能減退,進而影響白蛋白的吸收,以上這些因素均會影響血清肌酐的水平,所以評估老年人腎功能時情況更為復雜。cystatin C是一種小分子量蛋白質,能夠自由地經腎臟濾過,大部分被近端腎小管重吸收并降解,是一種能夠快速、準確反映GFR的內源性標記物。cystatin C的生成受肌肉含量、性別、身體成分、感染狀態及年齡等因素的影響較小。cystatin C作為快速應答的腎臟標記物,成為一種用于檢測RFR的簡便而有效的方式。Fuhrman[18]在進行評價RFR的研究中,選擇基于cystatin C的eGFR水平作為判斷腎功能變化的指標。更多基于血清肌酐及cystatin C的eGFR估測公式法評價RFR的研究尚缺乏。

綜上所述,RFR能夠更為準確地反映機體接受應激事件后,腎臟功能生理性代償能力。伴隨年齡增長,這種RFR水平逐漸下降。該儲備功能的測定在判斷腎臟發生損害事件后的應答能力、腎臟功能的轉歸及預后等方面,均可起到指導作用。