丹參注射液預防缺血性腦卒中后下肢深靜脈血栓臨床分析

鐘 曌，韓曉婷，許 韜（核工業417醫院內四科，陜西西安710600）

腦卒中是最常見的腦血管疾病之一，其中缺血性腦卒中占比為60%～70%。缺血性腦卒中發生率在我國呈上升趨勢，致殘致死率高，嚴重威脅我國人民群眾的健康和生命。缺血性腦卒中多數發生于高齡者，患者長期臥床且常伴高血壓、高血脂及糖尿病等高凝因素，易發生深靜脈血栓（DVT），又以下肢 DVT為主[1]。DVT的栓子脫落可繼發肺動脈栓塞，病死率極高，因此，預防DVT的發生在腦卒中治療中顯得十分重要。

臨床研究表明，中藥類活血化瘀制劑在缺血性腦卒中患者下肢DVT的預防中安全有效[2]。丹參注射液是常用的中藥類活血化瘀制劑，具有抗血小板的作用，基礎和臨床研究均證實其能夠有效預防和治療靜脈血栓[3]，但丹參注射液在預防缺血性腦卒中患者下肢DVT中的有效性和安全性尚鮮有相關報道。

本研究采用對照研究驗證了丹參注射液在預防缺血性腦卒中患者下肢DVT中的有效性和安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 研究對象為2012—2015年在本院接受治療的缺血性腦卒中患者，采用數字表法隨機分為對照組和試驗組。

1.1.2 納入標準 （1）經CT或MRI確診的缺血性腦卒中患者；（2）經彩色多普勒超聲檢查確認入組前無下肢DVT發生患者。

1.1.3 排除標準 （1）已有DVT發生的患者，但不包括治療后多普勒超聲確認血栓已完全溶解的患者；（2）短暫性腦缺血發作的患者；（3）有使用活血化瘀類制劑禁忌如活動性出血等患者；（4）存在嚴重器官功能障礙及不能控制的慢性疾病患者；（5）醫學或倫理學原因影響研究繼續者。

1.1.4 脫落標準 （1）試驗過程中使用其他中藥類活血化瘀制劑（包括方劑）患者；（2）由于研究對象本身或醫療方面等原因造成完全、部分或不穩定依從者（包括觀察記錄缺陷）；（3）研究對象自行退出；（4）在臨床研究期間，合并其他疾病影響DVT判斷者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]推薦意見實施標準治療，試驗組在對照組基礎上聯合丹參注射液（正大青春寶產品，20 mL丹參注射液加入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注）治療，每天1次，連續2周。

1.2.2 下肢DVT的診斷和篩查 根據《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南第二版》，以多普勒超聲檢查為篩查和確診的首選手段，血管造影等為超聲診斷困難時的備選手段。

1.2.3 療效標準及不良事件評價 下肢DVT發生率：患者自入組起至訪視結束時的下肢DVT發生率。不良事件評價依據為美國國家癌癥中心不良事件通用術語標準第4版[5]。

1.2.4 下肢DVT的訪視 治療期間，無下肢DVT相關癥狀的患者每周采用多普勒超聲篩查1次；有下肢DVT相關癥狀的患者立即行多普勒超聲檢查，必要時結合其他檢查手段，確診DVT后立即終止臨床試驗并接受相關治療；丹參注射液治療2周后繼續訪視至滿1個月（自入組起）。

1.3 統計學處理 使用Stata 11.0統計軟件分析數據，計量資料以表示，采用單因素方差分析；計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 受試者基線情況 共154例患者入組，8例脫落，5例失訪，141例患者進入數據分析，其中對照組73例，試驗組68例。中位年齡為68.4歲，中位隨訪時間為5.4個月。男90例，女51例。兩組間基線特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組下肢DVT發生率 試驗組發生2例下肢DVT，發生率為2.94%，對照組發生8例，發生率為10.96%，二者比較，差異無統計學意義（χ2=2.326，P=0.127）。試驗組僅1例下肢DVT發生于無心血管病和（或）糖尿病患者中，因此進一步在合并心血管病和（或）糖尿病患者中進行了亞組分析。試驗組的下肢DVT發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P=0.048）。見表 2。

表1 丹參注射液組和對照組間受試者基線特征比較[n（%）]

表2 在合并心血管病和/或糖尿病患者中兩組下肢DVT發生率比較

2.3 兩組治療相關不良事件發生情況比較 兩組均無3級以上不良事件發生，其中試驗組最常見的治療相關不良事件為發熱，發生率為10.29%，對照組最常見的治療相關不良事件為發熱和靜脈炎，發生率均為8.22%。兩組各治療相關不良事件發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 兩組治療相關不良事件發生情況比較[n（%）]

3 討 論

中西醫結合是具有中國特色的急性缺血性腦卒中的治療方式，而中西醫結合預防腦卒中后下肢DVT發生的研究也在逐步開展。杜雪梅等[6]使用燈盞花素注射液在缺血性腦卒中患者中預防DVT發生，其結果顯示，與皮下注射低分子肝素鈉的對照組相比，燈盞花素在臨床療效和臨床積分方面均更優，燈盞花素也顯著增加纖溶酶原激活因子（tPA），提示燈盞花素能夠改善血管內皮功能。馮忠等[7]發現，腦心通膠囊能夠有效預防缺血性腦卒中患者發生下肢DVT，其機制可能與降低全血高切黏度、血漿黏度和血小板聚集率有關。鄭喜英等[8]發現，在常規抗凝治療基礎上加用蚓激酶后能夠顯著降低患者血漿纖維蛋白原濃度，對腦卒中后DVT的發生有一定預防作用。而陳丹等[9]則通過中藥燙熨的方法預防腦卒中后下肢DVT的發生，其研究結果顯示，中藥燙熨與低分子肝素的療效相當且無嚴重不良反應發生。

丹參屬于活血通絡祛瘀類中藥，在我國及其余亞洲國家被廣泛用于心血管病的防治。自2000年以來，多達39項臨床試驗測試了丹參單藥或與其他藥物聯合在心血管病治療中的有效性和安全性[3]。迄今已從丹參中提取了超過200種獨立成分，并在細胞、動物及人體中廣泛驗證了其治療心血管病的活性[3]。丹參注射液抗血栓的作用主要與丹參的水溶性和脂溶性兩大類成分有關。丹參水溶性成分中的丹參素能提高血小板內環磷酸腺苷（cAMP）水平，降低血栓素（TXA2）的合成，從而抑制血小板的聚集；而丹參脂溶性成分中的丹酚酸對多種因素引起的血小板聚集均有顯著的抑制作用，同時對膠原誘導的血小板釋放5?羥色胺也有抑制作用，從而有效抑制血栓形成[10]。

本研究結果顯示，與對照組比較，丹參注射液有效降低了缺血性腦卒中患者下肢DVT的發生。這與此前丹參注射液預防外科手術后下肢DVT的研究結果類似。如郭根軍[11]總結分析了丹參注射液在普外科手術治療患者中預防下肢DVT的效果，其結果顯示，丹參注射液較無藥物預防的對照組顯著降低了下肢DVT發生率，且丹參組的凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間和纖維蛋白原等指標均明顯優于對照組。

本研究進一步發現，在合并心血管病和（或）糖尿病患者的亞組中，試驗組和對照組間DVT的發生率具有顯著差異。這些患者常存在更明顯的血流滯緩、血管內膜損傷、血液高凝和局部微循環障礙等DVT誘因，DVT發生率更高。而丹參除了抗血小板外，還能夠調節血管活性肽，增加心輸出量和降低外周阻力，并能消除氧自由基以減輕血管內皮損傷，對局部微循環也有改善作用，從而可以更有效地降低DVT發生率[12?13]。

在安全性方面，本研究未觀察到3級以上不良事件發生。本研究所觀察到的藥物相關不良事件均為中藥制劑常見的不良反應，沒有觀察到非預料的不良反應。在兩組中，發熱、靜脈炎、皮疹等均較為常見，而出血等更受臨床重視的不良反應較罕見。以上說明丹參注射液在缺血性腦卒中患者中使用是安全的。

綜上所述，本研究驗證了丹參注射液在預防缺血性腦卒中患者下肢DVT中的有效性和安全性。由于丹參注射液容易獲得且價格低廉，值得進一步推廣應用。未來的研究應包括前瞻性隨機雙盲的大樣本臨床研究及深入的機制研究等。

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