溶血性貧血患兒ABCG5基因突變致谷固醇血癥1例報道

余 丹，鄭首燕，廖 偉（第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院兒科，重慶400038）

谷固醇血癥是一種常染色體隱性遺傳性脂質代謝性疾病，又稱為植物固醇血癥。該病為一種罕見的遺傳性疾病，其發(fā)病的分子基礎是ABCG5或ABCG8基因的突變。1974年BHAHACHARYYA等首次報道了植物固醇血癥（即谷固醇血癥）。2000年BERGE等[1]發(fā)現(xiàn)在染色體2p21上的缺陷導致了這種疾病。這對基因在肝臟及近端小腸上皮細胞中高表達，在紅細胞和血小板中不表達[2?3]。我國香港地區(qū)曾發(fā)現(xiàn)2例該病患者，但大陸地區(qū)少有相關報道[4?5]。絕大多數亞洲人突變發(fā)生在ABCG5基因，常見的突變是外顯子9中289位的精氨酸（R）變?yōu)榻M氨酸（H）。目前，在國內兒童中少有谷固醇血癥的報道，而本科曾收治1例以溶血性貧血為主要表現(xiàn)入院，但行基因檢測后發(fā)現(xiàn)為ABCG5基因突變導致的谷固醇血癥，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患兒，男，5歲2個月，因“發(fā)現(xiàn)面色蒼白3年余”于2016年8月11日就診于本院兒科。患兒家長于3年多前無意間發(fā)現(xiàn)患兒面色蒼白，無發(fā)熱、嘔血、便血及血尿等癥狀，病初未就診，后因面色蒼白無改善，在當地醫(yī)院就診，查血常規(guī)提示：白細胞計數 5.96×10?9L-1，血紅蛋白58 g/L，紅細胞計數1.92×1012L-1，血小板計數80×109L?1，中性粒細胞百分比61.0%，淋巴細胞百分比34.0%。腹部超聲：脾大。為求進一步診治轉入本院。既往史無特殊。個人史：生后母乳喂養(yǎng)至1歲，1歲后與家人同餐進食，余個人史無特殊。家族史：母親有“貧血”病史（具體不詳），余家族史無特殊。

入院查體：體溫36.7℃，脈搏98次/分，呼吸21次/分，血壓 98/54 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高 100 cm，體重15 kg。發(fā)育正常，營養(yǎng)一般，全身皮膚無黃染，未見皮疹、出血點及色素沉著，全身淺表淋巴結未觸及腫大，面色蒼白，雙眼瞼結膜蒼白，口唇蒼白，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音，心率98次/分，心律齊，心音有力，各心臟瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹部稍飽滿，全腹無明顯壓痛及反跳痛，肝右肋下約1 cm，質中等，邊緣銳，脾臟左肋緣下約3 cm，質中等，邊緣銳，神經系統(tǒng)檢查未見明顯異常。

入院后完善了骨髓檢查，髓像：骨髓增生明顯活躍；粒系增生相對減低，以中性及桿狀核粒細胞居多，部分幼粒細胞核腫脹；紅系增生旺盛，以中晚幼紅細胞增生為主，易見紅分裂，嗜堿點彩及H?J小體等現(xiàn)象，成熟紅細胞大小不等明顯；淋巴細胞占7%，形態(tài)正常；環(huán)片一周見到巨核細胞191個，成熟巨核細胞產板良好，血小板成簇，散在可見。血象：無核紅細胞大小不等，易見嗜多染紅細胞，淚滴狀及盔形等異形紅細胞，幼紅8∶100。意見：增生性貧血。轉鐵蛋白232 mg/dL（參考值 252～429 mg/dL），鐵蛋白 99.57 ng/mL（參考值12.00～245.00 ng/mL），血清鐵 9.5 μmol/L（參考值 10.7～26.0 μmol/L），血清總鐵結合力 49.9 μmol/L（參考值50.0～77.0 μmol/L），鐵飽和度 19%（參考值 20%～55%）；血清維生素 B12 249 pg/mL（參考值 180～914 pg/mL），葉酸 4.43 ng/mL（參考值 3.10～19.90 ng/mL）；肝功能：谷丙轉氨酶136.6 IU/L，谷草轉氨酶135.5 IU/L，總膽紅素38.6 μmol/L，直接膽紅素 7.6 μmol/L，間接膽紅素 31 μmol/L，余基本正常；查血常規(guī)提示：白細胞計數5.67×109L-1，血紅蛋白 70 g/L，紅細胞計數 2.30×1012L-1，血小板計數89×109L-1，中性粒細胞百分比45.2%，淋巴細胞百分比46.7%。后多次復查血常規(guī)提示：紅細胞計數波動在（2.30～2.52）×1012L?1、血紅蛋白波動在 70～79 g/L、血小板數目波動在（89～95）×109L?1，白細胞計數基本正常；血紅蛋白電泳和地中海貧血基因篩查均未見異常；尿常規(guī)：尿隱血陽性、紅細胞50.07個/μL、細菌10.13/μL；C?反應蛋白 14.01 mg/L；大便常規(guī)、腎功能、凝血功能、乙型肝炎病毒表面標志物檢測、EB病毒抗體（IgM）檢測均未見異常。患兒及其父母靜脈血標本外送北京邁基諾基因科技股份有限公司進行貧血相關基因篩查，基因檢查提示：該患兒ABCG5基因有1個純合突變，ABCG5基因第10外顯子編碼區(qū)第1336號核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶（C1336T），導致第446位精氨酸（R）發(fā)生無義突變（圖1），該變異在人群中發(fā)生頻率極低；有研究報道該突變與谷固醇血癥相關[6]。在該患兒樣本中尚未發(fā)現(xiàn)ABCG8基因的突變。經家系驗證分析，受檢患兒父親該位點存在雜合變異（見圖2），受檢患兒母親該位點也存在雜合變異（見圖3）。

圖1 患兒ABCG5基因部分核苷酸序列

圖2 患兒父親ABCG5基因部分核苷酸序列

圖3 患兒母親ABCG5基因部分核苷酸序列

結合患兒目前主要臨床表現(xiàn)為面色、口唇、瞼結膜及甲床蒼白，皮膚未見出血點，脾臟稍大；依據基因檢測結果，診斷為谷固醇血癥，即可解釋患兒溶血性貧血和血小板減少表現(xiàn)。

2 討 論

谷固醇血癥診斷的主要依據為血漿植物固醇水平明顯增加；正常人體每天只吸收小于5%的植物固醇，而植物固醇血癥的患者可吸收高達60%的植物固醇，且僅少量進入膽汁，導致血漿植物固醇水平明顯增加，其中谷固醇水平升高最為明顯，一般超過健康人30倍。植物固醇血癥患者發(fā)病年齡一般較小，有明顯的家系關系，純合子發(fā)病，其臨床主要表現(xiàn)為黃色瘤、早發(fā)性冠心病、動脈硬化、關節(jié)炎、關節(jié)痛和間歇性跛行等，少數病例還表現(xiàn)為溶血性貧血、血小板減少和脾大。其病因主要是腸道對植物固醇吸收增加，由肝臟分泌到膽汁中的量減少，導致血液植物固醇如谷固醇、菜油固醇、豆固醇等水平明顯增加，其中谷固醇水平增高最明顯，導致了植物固醇血癥的發(fā)生。血液谷固醇異常增高是診斷植物固醇血癥的主要依據。

血細胞是血漿植物固醇毒性反應的一個靶細胞；顯著增高的血漿植物固醇導致了紅細胞和血小板的異常。紅細胞和血小板的異常是植物固醇血癥的一種特殊的表型，因此，伴有巨大血小板和（或）難以解釋的溶血性貧血的患者需與植物固醇血癥鑒別。此外，ABCG5基因外顯子上的一個新的無義突變構成了伴有紅細胞和血小板異常的植物固醇血癥發(fā)病的分子基礎。當發(fā)現(xiàn)有上述臨床癥狀而其血漿膽固醇水平正常或輕度增高的患者應考慮疑有本病，檢測其血漿植物固醇水平及對其進行家系調查，條件允許時可行基因檢測，均有助于明確診斷，及早治療并主要給予降低富含植物膽固醇（如植物油）的攝入，給予消膽胺樹脂以促進膽固醇排出。

國內有學者研究報道植物固醇血癥（即谷固醇血癥）患者不僅血漿植物固醇含量增加，而且紅細胞膜上的植物固醇含量也增加；血漿植物固醇含量的增加對紅細胞形態(tài)和滲透脆性有明顯的影響，可導致溶血[7]。

綜上所述，對于不明原因的溶血性貧血應與植物固醇血癥鑒別。由于遠期的心血管疾病和動脈粥樣硬化可以通過適當的管理從而改善預后，而延遲診斷會導致臨床療效不佳，因此臨床上可以通過限制植物固醇的吸收增加其排出達到治療效果。本報道對于臨床上指導這類疾病的早期預防及控制可提供一定的理論依據。此外該患兒有無心血管疾病的改變，還需長期隨訪。

[1]BERGE KE，TIAN H，GRAF GA，et al.Accumulation of dietary choles?terol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC trans?porters[J].Science，2000，290（5497）：1771?1775.

[2]LEE MH，LU K，HAZARD S，et al.Identification of a gene，ABCG5，im?portant in the regulation of dietary cholesterol absorption[J].Nat Genet，2001，27（1）：79?83.

[3]LU K，LEE MH，HAZARD S，et al.Two genes that map to the STSL locus cause sitosterolemia：genomic structure and spectrum of muta?tions involving sterolin?1 and sterolin?2，encoded by ABCG5 and ABCG8，respectively[J].Am J Hum Genet，2001，69（2）：278?290.

[4]LAM CW，CHENG AW，TONG SF，et al.Novel donor splice site muta?tion of ABCG5 gene in sitosterolemia[J].Mol Genet Metab，2002，75（2）：178?180.

[5]WANG C，LIN HJ，CHAN TK，et al.A unique patient with coexisting cerebrotendinous xanthomatosis and beta?sitosterolemia[J].Am J Med，1981，71（2）：313?319.

[6]KRATZ M，KANNENBERG F，GRAMENZ E，et al.Similar serum plant sterol responses of human subjects heterozygous for a mutation causing sitosterolemia and controls to diets enriched in plant sterols or stanols[J].Eur J Clin Nutr.2007，61（7）：896?905.

[7]蘇雁華，王兆鉞.植物固醇對人紅細胞形態(tài)及脆性影響的研究[J].中華血液學雜志，2008，29（12）：837?838.