微創(chuàng)熱消融治療甲狀腺結節(jié)臨床研究進展

王笑茹，吳水才，趙冬，王曉靜，姜濤

1. 北京工業(yè)大學 生命科學與生物工程學院，北京 100124；2. 首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院 內分泌科，北京 101149

引言

甲狀腺結節(jié)（Thyroid Nodules，TN）是常見的內分泌疾病，臨床診斷中通常采用細針穿刺細胞學檢查或超聲檢查對TN的性質進行評估。近年來TN發(fā)病率呈上升趨勢，臨床中對TN患者的治療需求愈加突出。大多數(shù)患者體內的TN都是甲狀腺良性結節(jié)（Benign Thyroid Nodules，BTN），約有5%的TN是惡性結節(jié)[1]，但BTN患者中常常出現(xiàn)局部有壓迫感或結節(jié)增大等癥狀[2]。惡性甲狀腺結節(jié)中，甲狀腺乳頭狀癌（Papillary Thyroid Cancer，PTC）占80%以上[3]，惡性程度最高的甲狀腺未分化癌僅占全部惡性甲狀腺結節(jié)的5%～15%，其中最大直徑≤1 cm的PTC又被成為甲狀腺微小乳頭癌（Papillary Thyroid Microcarcinoma，PTMC）。綜上所述，不論是良性結節(jié)患者還是惡性結節(jié)患者都有必要對其進行相應的治療。

目前臨床治療TN的方法主要包括外科手術切除和微創(chuàng)熱消融治療，手術切除對患者的創(chuàng)傷較大、術后恢復慢、甲狀腺功能低下以及容易導致腫瘤復發(fā)[4]；與手術切除相比，熱消融技術治療TN具有微創(chuàng)、安全有效和操作簡便等優(yōu)點[5]。此外，對于那些害怕疼痛、不適合進行開放性手術治療的患者，以及考慮到術后頸部疤痕影響美觀的患者，微創(chuàng)熱消融技術已成為首選治療手段。微創(chuàng)熱消融技術治療TN的方法有射頻消融（Radiofrequency Ablation，RFA）、微波消融（Microware Ablation，MWA）、激光消融（Laser Ablation，LA）、 酒 精 消 融（Ethanol Ablation，EA）和高頻超聲聚焦（High-Intensity Focused Ultrasound，HIFU）。

針對臨床中應用熱消融技術治療TN的臨床情況，本文首先綜述了熱消融技術治療TN的術前風險評估，然后介紹了熱消融技術治療腫瘤的基本原理，以及RFA、MWA和其它熱消融技術治療BTN、PTC和PTMC的可行性和臨床療效，最后指出了各種熱消融治療TN術后出現(xiàn)的并發(fā)癥以及存在的問題。

1 熱消融治療甲狀腺結節(jié)術前風險評估

臨床診斷治療TN時，術前醫(yī)生通過細針穿刺活檢和超聲診斷確定患者TN的良惡性、大小、位置和血流情況等因素，從而設計最佳的手術穿刺路徑（例如經(jīng)峽部穿刺或經(jīng)側頸部穿刺等）、熱消融方式及相關參數(shù)的設置（例如消融功率和消融時間等）[6]。由于甲狀腺附近結構復雜，治療時周圍的食道、氣管、神經(jīng)和頸動脈等重要結構易受到熱損傷[7]，根據(jù)TN所處的位置不同、術后的并發(fā)癥和手術中遇到的風險程度存在較大差異。鑒于以上原因，必須對患者進行熱消融手術前的風險評估，評估的內容主要包括TN的性質、位置和大小，甲狀腺功能、凝血功能是否均正常，有無嚴重的心、肝和腎病等。此外，熱消融技術針對孕婦和雙側聲帶均麻痹的患者需謹慎使用[8-9]。

2 RFA治療甲狀腺結節(jié)臨床應用

2.1 RFA治療甲狀腺結節(jié)原理

RFA技術已經(jīng)廣泛地應用于臨床腫瘤治療中，例如肝腫瘤[10]、肺癌[11]、腎癌[12]、乳腺癌[13]和骨癌[14]等方面。RFA的基本原理是利用射頻消融儀發(fā)出的交變電流（350～500 kHz）[15]產生的熱量實現(xiàn)對靶細胞的原位滅活。目前RFA技術用于治療甲狀腺結節(jié)的方法包括“固定消融”和“移動消融”。“固定消融”方法治療TN患者時：首先，讓患者處于仰臥位并暴露甲狀腺，在甲狀腺附近的表皮組織上注射麻醉劑；然后醫(yī)生在超聲圖像的引導下將消融電極針插入靶結節(jié)，同時要避免損傷甲狀腺周圍的血管、神經(jīng)和組織[16]。整個消融過程中醫(yī)生和患者交談觀察其聲音的變化情況，若患者聲音改變應立即終止手術[17]。“固定消融”時通常采用單針多子電極型消融電極針[18-20]，該種消融方式得到的消融損傷區(qū)通常為球形。然而使用該種技術對甲狀腺結節(jié)患者進行治療時，容易出現(xiàn)過度治療或治療不足的情況。

RFA“移動消融”方法是由Baek等[21]提出的，消融過程中通常采用單針直線型電極針[22-24]。該方法將甲狀腺結節(jié)分成若干個小的消融單元進行治療，通過移動電極針對每個小的單元進行消融，達到完全覆蓋結節(jié)的目的[25]。整個治療過程中電極針尖首先插入甲狀腺結節(jié)中最遠和最深處的消融單元，對此部位進行RFA消融。甲狀腺組織周圍有許多關鍵結構，如喉返神經(jīng)、氣管、頸動脈和食道等，甲狀腺結節(jié)通常為橢圓狀[26]，采用“移動消融”方法治療甲狀腺結節(jié)實現(xiàn)了消融區(qū)適形覆蓋的目的[27]，同時能夠避免對周圍組織和神經(jīng)產生熱損傷。

2.2 RFA治療甲狀腺結節(jié)

2006年Kim等[28]首次將RFA技術應用于治療BTN，術后有四名患者分別出現(xiàn)血腫、皮膚燒傷、頸部疼痛和聲音嘶啞等并發(fā)癥。Jeong等[29]評估了超聲引導下RFA治療BTN的安全性和結節(jié)體積縮小的情況，該研究納入了236名患者共302個良性結節(jié)，術后患者遇到的并發(fā)癥除了疼痛外還有短暫的聲音變化。RFA治療BTN41個月后，大約92%的患者結節(jié)體積減小大于50%。Kohlhase等[30]對20例BTN（17個甲狀腺囊腫和3個甲狀腺功能亢進結節(jié)）患者通過RFA“移動消融”的方法，消融過程中采用雙電極針進行治療。隨訪3個月，結節(jié)大小評價減小56%±17.9%，88%的甲狀腺囊腫患者通過RFA治療后甲狀腺功能保持正常。該研究表明，采用雙電極RFA治療BTN是有效和安全的，“移動消融”的方法能夠實現(xiàn)對結節(jié)的完全消融。Korkusuz等[31]比較了RFA單針電極和雙針電極治療BTN時結節(jié)體積的縮小情況，術后3個月采用RFA單針電極治療的結節(jié)體積縮小率為60.3%±62%，RFA雙電極治療的結節(jié)體積縮小率為70.8%±46%。與單極RFA相比，雙極RFA治療BTN能夠有效縮小結節(jié)體積，且患者沒有表現(xiàn)出不舒適的特征。國內學者吳鳳林等[9]根據(jù)TN的位置不同，對消融風險進行了評估和分級。學者提出當TN位于甲狀腺體中間，且與周圍重要組織間距大于3 mm時無風險；當TN與喉返神經(jīng)或食管的間距小于3 mm時手術風險程度極高。學者還提出為避免甲狀腺周圍重要組織損傷可采用“液體隔離法”和“少量殘留法”輔助治療。

最初熱消融技術主要用于治療BTN，隨著微創(chuàng)技術的日漸成熟，越來越多的學者將熱消融技術應用于惡性甲狀腺結節(jié)的治療。2001年Dupuy等[32]首次采用RFA技術對8名復發(fā)性PTC患者進行治療，平均隨訪的10個月中，所有患者均未出現(xiàn)腫瘤復發(fā)現(xiàn)象。國內學者關于臨床中RFA治療PTC或PTMC的有效性也進行了評估。Zhang等[33]研究納入了92名患者共98例PTMC，采用“RFAC移動消融”法對PTMC患者進行治療，術后隨訪患者1、3、6、12和18個月病灶體積的變化，其體積縮小率分別為47%±27%、19%±16%、8%±11%、4%±1%和0%±0%。術后患者并未出現(xiàn)腫瘤復發(fā)和淋巴結轉移等現(xiàn)象。劉曉嶺等[34]評價了RFA治療PTC可行性，該研究納入了9名PTC患者共11例病灶，術后患者均未出現(xiàn)血腫、疼痛和聲音變化等并發(fā)癥，患者的甲狀腺功能均正常。術后第1、3、6、12和18個月對患者的消融區(qū)進行常規(guī)超聲和超聲造影隨訪，發(fā)現(xiàn)甲狀腺病灶消失或體積縮小，并未出現(xiàn)甲狀腺癌復發(fā)。但RAF治療患者后是否存在癌組織的殘留和淋巴結微轉移等問題需進行更長時間的隨訪，學者還提出RFA治療過程中為了避免出現(xiàn)對病灶的不完全消融，應考慮對TN進行疊加消融。

3 MWA治療甲狀腺結節(jié)臨床應用

3.1 MWA治療甲狀腺結節(jié)原理

MWA治療腫瘤的基本原理是組織中的水分子和蛋白質等極性分子在高頻磁場（2450 MHz或915 MHz）的作用下激烈振動，摩擦生熱，高溫使得靶組織產生凝固性壞死[35]。與RFA技術相比，由于MWA不受組織電導性質的限制，所以MWA產生的消融損傷區(qū)范圍大，對較大腫瘤能夠實現(xiàn)適形消融。研究表明，病灶體積大于2 cm的甲狀腺結節(jié)患者應采用MWA技術進行治療[36]。近年來，臨床應用MWA技術對體積較大的甲狀腺結節(jié)患者進行微創(chuàng)治療已成為一種趨勢。與肝腫瘤MWA相比，MWA治療TN時使用的治療功率較小，通常為20～60 W左右[6,37-38]，根據(jù)TN的大小、位置和性質的不同消融治療時間存在差異。

3.2 MWA治療甲狀腺結節(jié)

MWA技術治療BTN方面，Heck等[39]分析了MWA技術治療甲狀腺結節(jié)患者術后對患者甲狀腺功能的影響情況，包括30名患者共34例BTN，隨訪術后3個月和6個月患者結節(jié)體積縮小率分別為：51.4%和55.8%，且術后所有患者的甲狀腺功能均正常。Feng等[40]研究納入11名甲狀腺良性結節(jié)患者，MWA治療后對患者隨訪9個月，術后僅有一個患者出現(xiàn)臨時性的神經(jīng)損傷，兩個月后恢復正常，術后第9個月時患者的結節(jié)體積縮小率范圍為10.56%～98.15%。學者認為超聲引導下的經(jīng)皮MWA技術治療良性甲狀腺結節(jié)是可行。Zhi等[41]通過比較52名甲狀腺良性結節(jié)患者治療后結節(jié)體積縮小率、甲狀腺功能、并發(fā)癥和治療成本等參數(shù)，評估了MWA和外科手術治療BTN的有效性、安全性和可行性，共隨訪12個月，MWA治療的25名患者術后結節(jié)體積平均縮小率為92.4%。與手術相比，MWA能顯著地減少結節(jié)體積和術后并發(fā)癥、患者恢復速度更快，治療費用較低。蘇鴻輝等[42]對75例共216枚BTN進行MWA治療，術后患者出現(xiàn)了出血、皮膚損傷、聲音嘶啞或發(fā)聲困難等癥狀，研究表明這些并發(fā)癥都是可防可控的。

MWA技術治療惡性甲狀腺結節(jié)方面，國內學者Yue等[43]對21例PTMC患者進行MWA治療，隨訪11個月術后患者均未出現(xiàn)腫瘤復發(fā)現(xiàn)象。王淑榮等[44]報道了21例PTMC患者進行MWA治療的結果，術后12個月的隨訪中，所有患者均未出現(xiàn)復發(fā)和淋巴結轉移等現(xiàn)象。于守君等[45]評估了超聲引導下MWA治療局部復發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌（Local Reccurence-Papillary Thyroid Cancer，LR-PTC）的有效性和安全性。該研究包括31名LR-PTC患者共42例結節(jié)，MWA治療LR-PTC過程中微波消融儀功率設定為30～35 W，并采用單切面或者多切面的“固定消融”方法。結果表明術后12個月病灶體積縮減率為91%，42枚結節(jié)達到完全消除的目的。

4 其它消融技術治療甲狀腺結節(jié)臨床應用

近年來隨著微創(chuàng)熱消融技術的快速發(fā)展，臨床中逐漸開始采用LA、HIFU和EA技術治療良性和惡性甲狀腺結節(jié)。Valcavi等[46]研究認為經(jīng)皮LA能夠完全消滅PTMC。有學者提出治療囊性和主要為囊性甲狀腺結節(jié)非手術的首選治療方法是EA，但EA對治療固體甲狀腺結節(jié)無效果。Kim等[47]評估了EA治療囊性甲狀腺結節(jié)的臨床療效，結節(jié)體積平均縮少率為85.2% ±16.1%。Kovatcheva等[48]對20名甲狀腺功能均正常但患BTN的患者采用HIFU進行治療。隨訪6個月，病灶體積平均縮小率為48.7% ±24.3%。Korkusuz等[49]根據(jù)臨床數(shù)據(jù)對比了RFA、MWA和HIFU技術治療TN患者的臨床效果和安全性，并評估了術后3個月時不同治療方式下TN體積的縮小率，結果表明RFA治療TN體積的縮小率為50%，MWA為44%，HIFU為48%。此外，采用這三種熱消融技術治療甲狀腺結節(jié)并未出現(xiàn)嚴重或永久性的并發(fā)癥。

5 術后并發(fā)癥及預防措施

熱消融技術治療TN時雖然取得了較好的臨床效果，但甲狀腺毗鄰關系復雜，周圍有許多的重要結構，如喉返神經(jīng)、氣管、頸動脈和食道等，容易對周圍組織造成損傷出現(xiàn)相應的并發(fā)癥。術后并發(fā)癥有疼痛、血腫、皮膚損傷、聲音變化、喉返神經(jīng)損傷、氣管或食管損傷和甲狀腺功能異常等[50]。疼痛主要包括牙痛、頭痛、耳部疼痛和肩背部疼痛，術后一天疼痛感有所緩解，術后周內疼痛感均可消失；熱消融治療過程中及時按壓患者出血部位，術后兩周內血腫可完全消失；皮膚損傷往往是由消融針在皮膚處的熱傳導造成的，術后可短時間內恢復正常。為了預防術后患者出現(xiàn)聲音變化、喉返神經(jīng)損傷、甲狀腺功能異常、氣管或食管損傷等較為嚴重的癥狀，熱消融治療時應結合相應的預防措施，包括“液體隔離法”[9,42]、“血管阻斷法”[51]和“重疊消融法”[34]。

6 總結與展望

臨床中熱消融技術治療TN取得了較好的效果，尤其是針對那些不愿接受外科切除或不適宜進行開放式手術治療的患者。與常規(guī)的外科切除手術相比，熱消融技術具有治療時間短、復發(fā)率低、患者恢復快等特點。不同熱消融技術適用于治療不同類型的TN，RFA治療中小型BTN具有較好的治療效果；MWA通常用來治療較大的結節(jié)或惡性結節(jié)；EA是治療良性囊性甲狀腺結節(jié)的首選方式；LA可用來治療BTN，但治療成本較高；HIFU治療TN目前大多處于動物實驗研究階段臨床應用較少，能否采用該種方式治療TN患者有待進一步評估。雖然熱消融治療TN有上述眾多優(yōu)點，但仍然存在以下急需解決的問題：

（1）術前對患者TN性質的精準識別。目前臨床上術前醫(yī)生通過細針穿刺活檢和超聲診斷來確定患者TN的良惡性，診斷結果在很大程度上憑借醫(yī)生的經(jīng)驗。隨著診斷技術的發(fā)展，比較容易獲得患者甲狀腺部位高質量的醫(yī)學影像，可使用深度學習輔助醫(yī)生對TN患者進行分類，避免人為因素的影響從而提高對TN識別的精準性。

（2）消融針的最佳穿刺路徑。不同患者的TN存在個性化差異較大，消融針的最佳穿刺路徑的確定對消融結果有著重要影響。

（3）消融損傷區(qū)邊界的精確預測。術前通過有限元軟件進行溫度場擬合，可為醫(yī)生提供較準確的治療參數(shù)，如消融時間、消融功率或預設溫度等。

（4） 術后各種并發(fā)癥的預防。針對術后出現(xiàn)的聲音變化、喉返神經(jīng)損傷、甲狀腺功能異常、氣管或食管損傷等較為嚴重的癥狀，熱消融治療時應結合相應的預防措施，包括“液體隔離法”“血管阻斷法”和“重疊消融法”。