精準醫(yī)學與隊列研究

李 瑛

1.南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院(211166)；2. 江蘇省計劃生育科學技術(shù)研究所

精準醫(yī)學是一種將個體變異、環(huán)境與生活方式差異考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防與治療的新方法[1]。精準醫(yī)學最終將實現(xiàn)對特定疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診斷與預(yù)防的效益。2011年美國國家研究委員會發(fā)表的《向著精準醫(yī)學邁進》，提出“精準醫(yī)學”這一概念[2]；美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)柯林斯主任認為精準醫(yī)學并不是新概念，是根據(jù)個體變異制定個性化的預(yù)防和治療策略。由于最近大規(guī)模生物數(shù)據(jù)庫(如人類基因組測序)的迅速發(fā)展、生物醫(yī)學分析的進步、各種組學的發(fā)展(如蛋白質(zhì)組學、代謝組學、基因組學等)以及海量數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)而促進了精準醫(yī)學廣泛應(yīng)用的前景[3]。精準醫(yī)學主要是由兩項重要技術(shù)-DNA測序和基因組技術(shù)驅(qū)動[4]。精準醫(yī)學的“精準” 指既“精確”又“準確”。《科學》雜志列出了實現(xiàn)精準醫(yī)學目標需要解決的十大問題中第一就是準確性[5]。中科院楊煥明院士認為精準醫(yī)學包含了4 個要素：一是精確，旨在對合適的患者給予合適的治療；二是準時，即所有的醫(yī)療要真正合適，即必須要在合適的時間給予合適的治療；三是共享，則是讓個人及其家庭更加健康幸福；四是個體化，即在有些場合，精準醫(yī)學也被稱為個體化醫(yī)學[6]。與個體化醫(yī)療相比，精準醫(yī)學更重視“病”的深度特征和“藥”的高度精準性；通過對人、病、藥的深度認識創(chuàng)建生物醫(yī)學的知識網(wǎng)絡(luò)和疾病的新的分類分型，形成高水平醫(yī)療技術(shù)。

各國先后啟動了數(shù)個大型基因組研究計劃，如美國的“腫瘤基因組路線圖計劃”(TCGA)、“千人基因組計劃”(1000 Genomes Project)；“國際腫瘤基因組計劃”(ICGC)；英國“10萬人基因組計劃”(the Genomics England 100,000 Genomes Project)；2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中正式提出了精準醫(yī)學計劃隊列項目(PMI-CP)。這一計劃將使我們向著治愈諸如癌癥和糖尿病這些頑癥的目標邁進一步，使我們所有人，都能獲得自己的個體化信息。我們需要這些信息，使我們自己和我們的家人更加健康。通過研究、技術(shù)和政策創(chuàng)造一個新的醫(yī)學時代，使患者、研究人員和醫(yī)療服務(wù)提供機構(gòu)共同致力于個性化醫(yī)療發(fā)展[7]。

1 國外的精準醫(yī)學研究進展

1.1 美國的百萬人隊列項目

美國的精準醫(yī)學計劃的一個主要部分是建立一個研究隊列，招募一百萬或更多在美國的自愿者，獲得他們多年的健康數(shù)據(jù)，以改善健康結(jié)局，促進發(fā)展新的治療方法，催化一個以大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的更精準的預(yù)防與治療的新紀元。這種大規(guī)模的隊列將不會集中在一個特定的疾病，而是各種重要的健康問題，對研究工作將是一個廣泛的資源。研究人員已經(jīng)知道了成功的精準醫(yī)學方法治療某些類型的癌癥。這個隊列將尋求將成功拓展到許多其他疾病，包括常見的疾病，如糖尿病，心臟病，老年癡呆癥，肥胖和精神疾病，以及罕見病。重要的是，隊列不僅關(guān)注疾病，而且還可以增加個體在他們的生活中保持健康的機會。精準醫(yī)學計劃中的人群隊列研究在數(shù)據(jù)搜集方面的遠期目標不僅包括收集血壓、血糖等常規(guī)健康指標，還會收集基因序列、腸道菌群的資料以及血、尿中代謝組學等以百萬千萬計數(shù)的組學數(shù)據(jù)，并為每個個體建立電子健康檔案。精準醫(yī)學計劃百萬隊列項目將多種組學研究整合在大型人群隊列研究中，并且提出了對100萬隊列參與者進行組學檢測的預(yù)期目標。研究結(jié)果將實現(xiàn)：基于環(huán)境暴露、遺傳因素和兩者之間的相互作用，建立一系列的疾病風險測量方法；鑒定常用藥物個體差異的原因(通常被稱為藥物基因組學)；發(fā)現(xiàn)常見疾病信號增加或風險降低的生物標志物；使用移動醫(yī)療(mHealth)技術(shù)相關(guān)的活動，生理測量和環(huán)境暴露與健康結(jié)局；發(fā)展新的疾病分類和關(guān)系；授權(quán)研究參與者的數(shù)據(jù)和信息，以提高他們自己的健康水平；創(chuàng)建一個能夠進行靶向治療試驗的平臺。

1.2 英國的10萬人基因組計劃

2012年英國啟動10萬人基因組計劃，完成自英國國民健康服務(wù)(NHS)的癌癥、罕見疾病和傳染性疾病等患者及其家屬的10萬個基因組測序，同時改變臨床護理，使整個基因組測序成為英國的常規(guī)臨床實踐，提升臨床診斷、治療和預(yù)防效果。根據(jù)基因組學和臨床數(shù)據(jù)，制定癌癥和罕見疾病的個性化治療方法。項目強調(diào)了倫理和決策的重要性，公眾參與被認為是項目良好的實踐和成功的關(guān)鍵。現(xiàn)階段能夠參與項目的主要對象是購買了英國醫(yī)療保險服務(wù)(NHS)的癌癥患者，罕見病患者及其家屬[8-10]。

10萬人基因組計劃和國家衛(wèi)生研究所-生物資源稀有疾病研究所特別是開發(fā)了開放源代碼的生物學計算(Open CB)軟件平臺，用于存儲和分析大量基因組數(shù)據(jù)[11]。由于細胞病理學報告和基因組特征的有效結(jié)合對于在相關(guān)內(nèi)容中解釋形態(tài)學和基因組數(shù)據(jù)至關(guān)重要。該項目發(fā)展了一個集成的“形態(tài)分子病理學”專業(yè)，它可以維持細胞病理學在癌癥患者管理中心的重要性，在提供精確醫(yī)學的方法中起著推進作用[12]。

1.3 精準醫(yī)學在臨床研究取得初步成果

精準醫(yī)學在婦科腫瘤的臨床治療方面已取得初步成果。Inavolu等[13]采用蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)，對乳腺癌病例隊列的基因表達譜進行整合，通過子網(wǎng)絡(luò)分析探索整個分子通路的復雜模式，發(fā)現(xiàn)了大量的腫瘤相關(guān)基因和臨床靶點，為藥物靶點的識別提供理論依據(jù)。歐洲的BIO-RAIDs項目由歐盟7個國家(法國、匈牙利、德國、荷蘭、塞爾維亞、摩爾多瓦和羅馬尼亞)參與的多學科多中心研究，是首次進行的包括大量生物樣本的前瞻性病例隊列研究，利用二代測序、反相蛋白陣列和免疫組化等方法對新鮮冷凍腫瘤材料進行分子學分析，生物樣品和臨床數(shù)據(jù)具有高標準質(zhì)量控制，主要目的是建立顯性分子改變-信號通路激活-腫瘤微環(huán)境模式，預(yù)測療效與預(yù)后。這項研究將為宮頸癌的精準藥物治療做出重要貢獻，有助于制定臨床實踐指南，以改善宮頸癌患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[14]。 William等[15]對子宮內(nèi)膜癌原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性組織樣本的分析顯示子宮內(nèi)膜癌廣泛的遺傳異質(zhì)性和轉(zhuǎn)移部位的相對同質(zhì)性。疾病的護理和愈后效果也將得到準確的評估和指導。一項婦科癌癥的前瞻性臨床試驗探討了綜合基因組圖譜(CGP)在臨床護理過程中的可行性和臨床應(yīng)用價值[16]。

1.4 中國的精準醫(yī)學研究

2016年3月8日，國家科技部正式發(fā)布了《國家重點研發(fā)計劃精準醫(yī)學研究等重點專項2016年度項目申報指南的通知》。我國的精準醫(yī)學研究包括大型自然人群隊列示范研究和重大疾病專病隊列研究。

大型自然人群隊列示范研究包括京津冀區(qū)域自然人群隊列研究、華中區(qū)域自然人群隊列研究等。主要研究內(nèi)容為建立規(guī)范化操作流程，制定人群隊列的建設(shè)標準，在統(tǒng)一標準與信息化共享的基礎(chǔ)上，建立代表性人群的大型健康隊列，長期隨訪，構(gòu)建代表人群的全維度、動態(tài)、定量生命組學數(shù)據(jù)庫和知識庫框架體系，并建立樣本和數(shù)據(jù)共享的機制。

重大疾病專病隊列研究包括心血管疾病專病隊列研究、腦血管疾病專病隊列研究、呼吸系統(tǒng)疾病專病隊列研究、代謝性疾病專病隊列研究、乳腺癌專病隊列研究、罕見病臨床隊列研究等。主要研究內(nèi)容為統(tǒng)一標準和規(guī)范，在國家臨床醫(yī)學研究中心或疾病協(xié)同研究網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，針對目標疾病，系統(tǒng)整合大樣本人群社區(qū)隊列和臨床隊列，進行長期隨訪，建立樣本庫，整合臨床診療信息，建立可開展預(yù)后研究的隨訪數(shù)據(jù)庫體系。

首批精準醫(yī)學研究重點專項主要目標是以中國常見高發(fā)、危害重大的疾病及若干流行率相對較高的罕見病作為切入點，實施精準醫(yī)學研究的全創(chuàng)新鏈協(xié)同攻關(guān)，部署新一代臨床應(yīng)用生命組學技術(shù)研發(fā)，啟動大規(guī)模人群隊列研究，開展精準醫(yī)學大數(shù)據(jù)的資源整合、存儲、利用與共享平臺建設(shè)，進行疾病防治方案的精準化研究。

2 隊列研究方法在精準醫(yī)學研究中的作用

隊列研究也稱為前瞻性研究、隨訪研究、縱向研究。是指在某一特定人群中，根據(jù)目前或過去某個時期是否暴露于某個待定研究的因素，將研究人群分為暴露組和非暴露組，或按不同暴露水平將研究對象分成不同亞組，隨訪觀察各組人群研究結(jié)局的發(fā)生情況，比較各組結(jié)局的發(fā)生率，從而判斷暴露因素與結(jié)局的關(guān)系。目前自然人群隊列研究和疾病專病隊列研究成為精準醫(yī)學研究的重要內(nèi)容與共性技術(shù)得到廣泛應(yīng)用。

大型隊列研究即大規(guī)模前瞻性隊列研究，是目前在人群規(guī)模上對疾病風險因素進行定量或概括性研究的最有效手段，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的基礎(chǔ)性支撐平臺。利用大型隊列開展臨床醫(yī)學研究有利于“個性化”醫(yī)療的發(fā)展，所取得的臨床醫(yī)學研究成果可直接用于改善臨床實踐，規(guī)范疾病的診療、預(yù)防，以期達到疾病的預(yù)測、預(yù)防和個性化治療[17]。大型人群隊列能夠用于開展各種系統(tǒng)流行病學和組學研究，探索疾病病因和危險因素，了解疾病的發(fā)病機制，識別疾病新的疾病標志物和治療靶點，能夠通過藥物基因組學等手段進行臨床轉(zhuǎn)化，開發(fā)靶向藥物，最終實現(xiàn)對特定患者進行個性化精準治療的目的[18]。

對于國內(nèi)外精準醫(yī)學關(guān)注的不同種類的癌癥，詹啟敏院士提出：建立大樣本腫瘤患者和健康人群隊列，同時在腫瘤的高發(fā)區(qū)建立前瞻性人群隊列及相關(guān)生物樣本庫。在上述基礎(chǔ)上，建立便于大型數(shù)據(jù)共享和交換的腫瘤數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。針對影響腫瘤發(fā)生的環(huán)境暴露因素以及其他高危因素，建立個體化預(yù)防的前瞻性人群隊列，構(gòu)建符合我國基本國情的疾病預(yù)防模式[19]。Narimatsu[20]認為基因-環(huán)境隊列研究的重點是識別傳統(tǒng)流行病學方法無法發(fā)現(xiàn)的危險因素，因為只有在對基因和環(huán)境因素之間相互作用進行詳細分析，才能揭示確切的危險因素。目前在預(yù)防肥胖方面進行了一些有價值的初步研究，通過前瞻性隊列設(shè)計和長期隨訪，對這些初步研究進行大規(guī)模的驗證研究，將為今后預(yù)防醫(yī)學的發(fā)展提供有用和實用的證據(jù)。

大規(guī)模人群隊列研究可獲得大人群數(shù)據(jù)，實現(xiàn)資源整合、存儲、利用與共享平臺建設(shè)，建立以基因組學為基礎(chǔ)，以應(yīng)用為根本目的的生物醫(yī)學數(shù)據(jù)分享平臺。精準醫(yī)學將人們對疾病機理的認識與生物大數(shù)據(jù)和信息科學相互交叉，精準進行疾病分類診斷，為患者提供更具有針對性和有效性的治療措施。

3 我國開展精準醫(yī)學研究的挑戰(zhàn)

精準醫(yī)學一定會給我國帶來一場創(chuàng)新性的醫(yī)療革命，但目前在深入開展精準醫(yī)學研究尚存在關(guān)鍵性的前沿技術(shù)薄弱，符合國際標準的大樣本前瞻性隊列研究較少，醫(yī)療數(shù)據(jù)庫和生物樣本資源庫共享機制缺乏，基礎(chǔ)醫(yī)學研究成果向臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用不足等問題。基于我國的現(xiàn)實情況，要最終實現(xiàn)精準醫(yī)療的目標，我們?nèi)匀幻媾R著一些重大的挑戰(zhàn)。上述問題提示我們不僅要充分借鑒國外精準醫(yī)學成功的經(jīng)驗，也要深入分析我國醫(yī)學的發(fā)展現(xiàn)狀，結(jié)合我國基本國情，探索有中國特色的精準醫(yī)學之路。