不明原因發熱血流感染患者的臨床特征分析

田耕，王晶

不明原因發熱（fever of unknown origin，FUO）是內科常見的疑難疾病之一，國內外對FUO的病因研究發現，感染性疾病仍然是其主要病因［1-3］。血流感染是FUO的重要病因之一，而目前針對FUO血流感染患者研究的資料還較少，本研究擬通過對FUO血流感染患者的回顧性研究，闡明FUO血流感染患者的臨床特點，為該病的診療提供思路及幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012—2015年首都醫科大學宣武醫院收治的因FUO入院，血培養陽性且排除污染，結合臨床其他檢查和治療，提示血培養對疾病診斷和治療有作用的患者。排除標準：人類免疫缺陷病毒（HIV）確證試驗陽性患者；血培養1次陽性，但結合臨床及病原學特性，考慮為污染菌時。

1.2 FUO診斷標準 發熱超過3周，最高體溫達38.3 ℃以上，住院1周以上并經過常規檢查，包括血常規、尿常規、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin PCT）、寄生蟲全套、腫瘤標志物等實驗室檢查，B超、CT及MRI等傳統影像學檢查，仍未能明確發病原因。

1.3 血流感染診斷標準 參照2001年中華人民共和國衛生部《醫院感染診斷標準（試行）》［4］，血流感染的臨床診斷，體溫>38 ℃或＜36 ℃，可伴有寒戰，并合并下列情況之一：（1）有入侵門戶或遷徙病灶；（2）有全身中毒癥狀而無明顯感染灶；（3）有皮疹或出血點、肝脾大、中性粒細胞增多伴核左移，且無其他原因可解釋；（4）收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或較原收縮壓下降40 mm Hg以上；（5）血培養分離出病原微生物或血液中檢測到病原體的抗原物質。

1.4 分組 血流感染患者根據臨床診斷分為細菌性心內膜炎（infectious endocarditis，IE）組，其他患者為非IE組。

1.5 臨床觀察指標 收集患者的一般狀況，包括性別、年齡及病程，入院首次檢測的外周血白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、ESR、CRP、PCT水平；CT、B超等影像學檢查結果。

1.6 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行數據處理和分析。計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般狀況 共收集FUO患者300例，其中血流感染22例（7.33%），男14例，女8例；年齡16～78歲；病程1周～8個月；主要診斷：IE 10例，肺部感染5例，未發現明確病灶7例。10例IE患者8例有先天性心臟病、風濕性心臟病及瓣膜置換術病史（見表1）。

IE組與非IE組患者性別及病程比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。IE組患者年齡小于非IE組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 IE組與非IE組患者一般資料比較Table 2 Comparison of baseline data between IE and non-IE groups

表1 22例FUO血流感染患者一般狀況及臨床特點Table 1 Demographic and clinical data of 22 FUO patients with BSI

2.2 實驗室檢查結果比較 22例FUO血流感染患者WBC為（8.5±3.1）×109/L、PLT為（269±134）×109/L、ESR為（62±33）mm/1 h、CRP為（71±74）mg/L、PCT為（0.43±0.47）μg/L。IE組與非IE組患者WBC、PLT、ESR、CRP、PCT水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

表3 IE組與非IE組患者實驗室檢查結果比較（x±s）Table 3 Comparison of laboratory results between IE and non-IE groups

2.3 致病菌的類型、特點及藥敏試驗結果 10例IE患者病原菌主要為鏈球菌屬,包括：血鏈球菌3例、草綠色鏈球菌1例、鏈球菌1例、緩癥鏈球菌1例、星座鏈球菌1例，較少見的麻疹孿生球菌1例；腸球菌屬：糞腸球菌1例；奈瑟菌屬1例。這些致病菌均對β內酰胺類抗生素敏感。12例非IE患者中肺部感染5例，病原菌主要為葡萄球菌，包括：溶血葡萄球菌2例、金黃色葡萄球菌1例及解糖葡萄球菌1例，僅1例溶血葡萄球菌對β內酰胺類抗生素敏感，其余病原菌對甲氧西林耐藥，使用利奈唑胺注射液或替考拉寧后體溫正常后出院；1例血分枝桿菌培養陽性（且痰涂片陽性），轉結核病院治療；2例患者血培養為布魯桿菌，常規使用利福平聯合米諾環素痊愈；2例念珠菌血癥，分別為葡萄牙假絲酵母菌及熱帶念珠菌，使用氟康唑及卡泊芬凈后，體溫正常后出院；1例大腸埃希菌，給予頭孢曲松治療，體溫正常后出院；1例施氏葡萄球菌、1例腐生葡萄球菌，對萬古霉素敏感。

2.4 影像學檢查結果 10例IE患者，心臟B超均發現左房室瓣、主動脈瓣及心臟病變伴贅生物形成；5例肺部感染患者，胸部CT顯示肺部小斑片狀模糊陰影，提示肺部炎癥改變；2例布魯桿菌病患者胸部CT顯示肺部存在結節影或小片狀陰影，縱隔及腹部、腋窩淋巴結腫大，1例患者脾大；2例念珠菌感染患者1例胸部CT顯示肺部多發片狀影，縱隔淋巴結腫大，1例胸部CT顯示左側胸腔積液，雙肺片狀高密度影，心包積液，縱隔腋窩淋巴結；1例大腸埃希菌血流感染患者，胸部CT提示前上縱隔占位，胸腺來源可能；右肺尖索條影；1例施氏葡萄球菌血流感染患者，雙肺多發索條影及斑片影，胸膜增厚；甲狀腺右葉低密度灶；1例腐生葡萄球菌血流感染患者，胸部CT顯示雙肺紋理增多；雙肺下葉胸膜下多發索條影；雙側胸膜增厚，腹部CT顯示肝臟形態飽滿增大，脾大，右腎上極可見小圓形結節影，局部發育異常的腎實質，右腎小囊腫。

3 討論

FUO是內科常見的疑難重癥之一，國內外研究發現，FUO的常見疾病包括感染性疾病、結締組織病、腫瘤或其他（藥物熱、偽熱）及病因不明［2-3］。血培養陽性是診斷血流感染的金標準，也是FUO患者確定病因及診斷的重要輔助手段。

根據血流感染的診斷標準，本研究發現FUO患者中血流感染陽性率為7.33%。FUO患者明確診斷和治療，血培養是診斷方法之一。FUO患者的血流感染多為繼發性血流感染（secondary bloodstream infecitons）。根據血流感染發生的場所分為社區獲得性血流感染及醫院獲得性血流感染。國內報道導管相關血流感染（CABSI）的病原菌主要為大腸埃希菌，其次是肺炎克雷伯菌、沙門菌屬、鏈球菌屬、凝固酶陰性葡萄球菌［5］，也有報道為草綠色鏈球菌最常見，其次為大腸埃希菌［6］。杭州地區CABSI病原菌中最多為凝固酶陰性葡萄球菌，占27.4%，其次為大腸埃希菌，占10.3%［7］。而對于FUO患者血流感染致病菌則未見報道，本研究發現FUO血流感染患者病原菌大部分為鏈球菌屬，且多為口腔、咽部的條件致病菌。如：血鏈球菌、草綠色鏈球菌、緩癥鏈球菌、星座鏈球菌及麻疹孿生球菌等，而這些FUO血流感染患者的診斷多為IE。提示血流感染患者應進行心臟超聲（經胸或食管）明確心臟瓣膜是否存在贅生物，結合血培養陽性明確是否存在IE。根據藥敏試驗，并未發現IE患者致病菌的耐藥性。

FUO患者病程較長，出現血流感染某些特殊的致病菌可能需要培養較長時間。如本研究中2例患者血培養布魯桿菌陽性，1例患者血分枝桿菌陽性。ESEL等［8］對于土耳其單中心研究的數據分析表明，社區感染中最常見的病原體為布魯桿菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌。因此，對具有一定的流行病學史或臨床特征高度懷疑某些特殊致病菌時，應該與細菌室溝通，適當延長血培養的時間。

凝固酶陰性葡萄球菌感染是院內獲得性血流感染的重要致病菌。FUO患者若存在該致病菌的血流感染，提示多為院內獲得性條件致病菌。臺灣的一項研究報道，院內獲得性血流感染中最常見的病原體為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、念珠菌屬以及鮑曼不動桿菌和大腸埃希菌［9］。本研究血培養發現6例葡萄球菌，5例為凝固酶陰性葡萄球菌，1例為金黃色葡萄球菌。這些患者多有基礎疾病或術后，且有長期住院病史，4例患者肺部有影像學改變。且多為耐甲氧西林葡萄球菌，對萬古霉素或利奈唑胺敏感。

念珠菌為條件致病真菌，在免疫缺乏、下降及粒細胞缺乏、腫瘤等患者中長期使用抗生素，出現FUO時，應考慮念珠菌血流感染可能［10］。但本研究發現高齡、糖尿病及肝硬化可能也是念珠菌感染的危險因素。

FUO血流感染患者常見炎性指標的變化可能存在自身的特點。WBC在FUO血流感染患者中的指導意義有限，國內有關FUO感染性疾病患者WBC也有相似報道［11］；其次，在鑒別膿毒癥及膿毒性休克時，PCT水平＜0.5 μg/L可以排除嚴重膿毒癥或膿毒性休克，PCT水平>2.0 μg/L時發生膿毒癥或膿毒性休克的可能性明顯增加［12］。本研究發現IE患者PCT水平并未升高。劉冰冰等［13］在研究PCT鑒別金黃色葡萄糖球菌與草綠色鏈球菌所致的IE也發現，草綠色鏈球菌感染很少致PCT水平升高，分析可能與多數鏈球菌為條件致病菌，且細菌的毒力弱有關；另外，雖然，IE組與非IE組患者CRP及ESR水平無差異，但兩組患者CRP及ESR水平明顯高于參考范圍，其機制可能與細菌感染的慢性炎性反應有關。

影像學檢查如CT、B超等是尋找血流感染病灶的重要實驗室檢查，也是確定診斷和治療方法選擇的重要手段。本研究發現病原菌為鏈球菌屬的患者，心臟超聲均發現心臟結構的異?；蛸樕锏男纬?，為IE的診斷提供了重要依據。另外，超聲對于FUO患者發現肝膿腫等感染灶是有益的。對于葡萄球菌、真菌等感染，進行胸部、腹部CT可以發現感染灶，對明確診斷、制定治療方案有重要的輔助作用。

總之，在FUO患者，血流感染的比例較低，但出現血流感染應盡快明確是否為繼發血流感染，若為鏈球菌屬，應首先排除IE的診斷。PCT水平在FUO血流感染患者中多數未見升高，而CRP及ESR水平則明顯升高。對臨床懷疑特殊病原菌的血流感染，應適當延長血培養的時間，提高培養的陽性率，同時結合影像學檢查可以盡快明確診斷，指導臨床治療。本研究也存在一定的局限性如入組病例數較少等。

作者貢獻：田耕進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，數據收集/整理，結果的分析與解釋，撰寫論文，論文的修訂，對文章整體負責，監督管理；王晶負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

［1］YU K K，CHEN S S，LING Q S，et al.Fever of unknown origin：report of 107 cases in a university hospital［J］.Int J Clin Exp Med，2014，7（12）：5862-5866.

［2］YAMANOUCHI M，UEHARA Y，YOKOKAWA H，et al.Analysis of 256 cases of classic fever of unknown origin［J］.Intern Med，2014，53（21）：2471-2475.

［3］SHI X C，LIU X Q，ZHOU B T，et al.Major causes of fever of unknown origin at Peking Union Medical College Hospital in the past 26 years［J］.Chin Med J （Engl），2013，126（5）：808-812.

［4］中華人民共和國衛生部.醫院感染診斷標準（試行）［J］.中華醫學雜志，2001，81（5）：314-320.DOI：10.3760/j：issn：0376-2491.2001.05.027.Chinese Ministry of Health.Diagnostic criteria for nosocomial infections（proposed）［J］.National Medical Journal of China，2001，81（5）：314-320.DOI：10.3760/j：issn：0376-2491.2001.05.027.

［5］李曉光，胥婕，姚貝.發熱門診血流感染154 例病原學分析［J］.中國感染與化療雜志，2016，16（2）：123-128.DOI：10.16718/j.1009-7708.2016.02.003.LI X G，XU J，YAO B.Etiological analysis of 154 cases of bloodstream infection in a fever clinic［J］.Chinese Journal of Infection and Chemotherapy，2016，16（2）：123-128.DOI：10.16718/j.1009-7708.2016.02.003.

［6］駱俊，吳菊芳，朱德妹，等.上海市華山醫院血流感染患者的病原學和臨床研究［J］.中華傳染病雜志，2006，24（1）：29-33.DOI：10.3760/j.issn：1000-6680.2006.01.010.LUO J，WU J F，ZHU D M，et al.Bloodstream infection- the pathogenic research and clinical investigation［J］.Chinese Journal of Infectious Diseases，2006，24（1）：29-33.DOI：10.3760/j.issn：1000-6680.2006.01.010.

［7］王淑穎，黃美先，董曉勤，等.杭州地區社區獲得性血流感染與醫院血流感染的臨床及病原學研究［J］.醫學研究雜志，2011，40（4）：83-86.DOI：10.3969/j.issn.1673-548X.2011.04.027.WANG S Y，HUANG M X，DONG X Q，et al.Comparison of community-acquired and nosocomial bloodstream infection in Hangzhou Area［J］.Journal of Medical Research，2011，40（4）：83-86.DOI：10.3969/j.issn.1673-548X.2011.04.027.

［8］ESEL D，DOGANAY M，ALP E，et al.Prospective evaluation of blood cultures in a Turkish university hospital：epidemiology，microbiology and patient outcome［J］.Clin Microbiol Infect，2003，9（10）：1038-1044.

［9］WU C J，LEE H C，LEE N Y，et al.Predominance of gramnegative bacilli and increasing antimicrobial resistance in nosocomial bloodstream infections ant a university hospital in southern Taiwan，1996-2003［J］.J Microbiol Immunol Infect，2006，39（2）：135-143.

［10］凌勇，侯鐵英，陳柳勤，等.250例真菌性血流感染的臨床特點分析［J］.中華醫院感染學雜志，2016，26（16）：4876-4878，4881.DOI：10.11816/cn.ni.2016-161367.LING Y，HOU T Y，CHEN L Q，et al.Clinical characteristics of 250 patients with fungal bloodstream infections［J］.Chinese Journal of Nosocomiology，2016，26（16）：4876-4878，4881.DOI：10.11816/cn.ni.2016-161367.

［11］王超，付小萌，石秋萍，等.臨床常用炎癥指標對不明原因發熱診斷價值的研究［J］.臨床與實驗醫學雜志，2014，13（14）：1210-1213.DOI：10.3969/j.issn.1671-4695.2014.14.034.WANG C，FU X M，SHI Q P，et al.A research of diagnostic value of clinical common inflammatory markers on fever of unknown origin［J］.Journal of Clinical and Experimental Medicine，2014，13（14）：1210-1213.DOI：10.3969/j.issn.1671-4695.2014.14.034.

［12］VAN NIEUWKOOP C，BONTEN T N，VAN'T WOUT J W，et al.Procalcitonin reflects bacteremia and bacterial load in urosepsis syndrome：a prospective observational study［J］.Crit Care，2010，14（6）：R206.DOI：10.1186/cc9328.

［13］劉冰冰，陳佰義.降鈣素原對草綠色鏈球菌及金黃色葡萄球菌感染的感染性心內膜炎的鑒別價值［J］.中國全科醫學，2016，19（S1）：179-181.LIU B B，CHEN B Y.Differential diagnosis of PCT on infective endocarditis caused by streptococcus viridans and staphylococcus aureus［J］.Chinese General Practice，2016，19（S1）：179-181.