存在溶栓禁忌證的肺血栓栓塞癥患者治療策略分析

杜昌，余劍波，朱繼紅

肺血栓栓塞癥（PTE）是來自靜脈系統或右心室的血栓阻塞肺動脈系統為病因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，以肺循環和呼吸功能障礙為主要臨床和病理生理特征。PTE是靜脈血栓栓塞癥（VTE）最嚴重的臨床表現，是VTE發病、住院、死亡的主要原因。PTE常見的繼發性高危因素有手術、創傷、下肢骨折、制動、腦卒中癱瘓、妊娠、產褥期等。積極的溶栓治療是成功搶救PTE的關鍵，可迅速降低肺動脈壓，改善右心室功能，提高早期生存率［1］。但部分PTE高危因素亦為溶栓禁忌證，可能加重溶栓過程中的出血風險，治療存在矛盾，并且，目前對再灌注治療的方式、方法并無指南及專家共識支持，為臨床決策帶來困擾，有可能延誤治療的最佳時機導致患者病情迅速惡化而死亡。本研究對確診的存在溶栓禁忌證并進行溶栓治療的PTE患者進行回顧性分析，初步探討PTE患者存在溶栓禁忌證時的急診治療策略。

1 病例簡介

1.1 研究對象 選取2008年6月—2016年6月在北京大學人民醫院急診科確診的存在溶栓禁忌證并進行溶栓治療的PTE患者共10例，其中男4例，女6例；年齡26～81歲。PTE發生前均存在并存疾病，其中胸腹部大手術后4例，急性腦梗死2例，蛛網膜下腔出血2例（其中1例因車禍同時合并多發骨折及開放性眼創傷），剖宮產術后1例，活動性陰道出血1例。除活動性陰道出血患者外，其余9例均有病后臥床制動病史（7～20 d）。活動性陰道出血患者口服炔諾酮治療。PTE患者臨床特征見表1。

表1 10例存在溶栓禁忌證的患者臨床特征Table 1 Clinical features of 10 cases of PTE with controversies around thrombolytic therapy

1.2 發病時間 急性腦梗死及蛛網膜下腔出血患者于原發病后7～20 d發病，胸腹部大手術患者在術后7～25 d發病，剖宮產患者于術后7 d發病，活動性陰道出血患者口服炔諾酮治療3個月后發病、急性加重14 d。

1.3 臨床表現 10例患者均有胸悶或喘憋、呼吸困難、心動過速，9例患者存在心悸，2例患者伴有大汗、發紺。3例病程中存在暈厥，其中1例以暈厥為首發表現。其他癥狀有發熱、咳嗽、咳痰、乏力等。

1.4 生命體征 5例存在低血壓，收縮壓70～90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓30～60 mm Hg，其中4例存在休克。10例心率均≥100次/min，3例休克患者心率≥130次/min。8例呼吸頻率>20次/min。3例休克患者血氧飽和度70%～75%，其余患者指氧飽和度88%～95%。

1.5 實驗室檢查 心電圖顯示，10例均為快速心律失常，其中9例為竇性心動過速，1例為快速心房顫動。6例存在SⅠQⅢTⅢ表現，其中3例為新出現。4例出現V1～V3導聯T波倒置。2例表現為新發完全性右束支傳導阻滯。

9例患者動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜35 mm Hg，3例動脈血氧分壓（PaO2）＜60 mm Hg。5例腦鈉肽（BNP）>100 ng/L，2例肌鈣蛋白I（cTnI）>0.03 μg/L。10例患者D-二聚體>500 μg/L，其中2例蛛網膜下腔出血患者及1例急性腦梗死患者發病時D-二聚體較因原發病入院基礎值升高。

5例患者溶栓前行床旁超聲心動圖檢查，均提示右心室擴大及肺動脈高壓，其中3例溶栓后復查未見明顯異常，1例仍有右心室擴大但肺動脈壓恢復正常，1例治療后死亡未復查。2例僅溶栓后超聲心動圖未見右心室負荷過重表現，1例為外院超聲心動圖提示輕度肺動脈高壓。

1.6 診斷 10例患者均應用Wells評分及改良Geneva評分進行PTE臨床可能性評估，4例提示高度可能，6例提示中度可能。8例溶栓前經CT肺血管造影確診。2例因生命體征無法支持檢查，經血氣分析、床旁超聲心動圖、心電圖、D-二聚體結合臨床評分診斷。除1例治療后死亡未檢查外，其余9例患者溶栓后均復查CT肺血管造影，其中5例血栓消失，4例肺動脈仍有血栓存在，但較前減少。

1.7 治療方案 8例患者給予重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）溶栓，其中5例因出血風險高給予rtPA 50 mg靜脈泵入3 h，其余3例rtPA 50 mg靜脈泵入2 h。1例蛛網膜下腔出血患者給予經皮導管介入治療，給予rtPA 50 mg局部溶栓并碎栓、吸栓。1例剖宮產術后患者給予尿激酶150萬U，2 h靜脈泵入溶栓。4例患者接受二次溶栓，其中2例為rtPA靜脈溶栓，2例介入溶栓。

1.8 療效 9例溶栓后臨床癥狀、生命體征、血氣分析、D-二聚體、心電圖、超聲心動圖及CT肺血管造影均提示不同程度好轉，表現為血壓回升、心率下降、呼吸頻率下降、指氧飽和度上升。溶栓后即刻復查D-二聚體均較前顯著升高，其中2例>90 000 μg/L。3例溶栓前心電圖新發SⅠQⅢTⅢ表現的患者溶栓后消失，1例原有SⅠ波幅減小。2例V1～V3導聯T波倒置溶栓后恢復直立。2例完全性右束支傳導阻滯表現者溶栓后消失。復查超聲心動圖1例仍有右心室擴大但肺動脈壓恢復正常，其余未見右心室負荷過重表現。1例蛛網膜下腔出血患者溶栓過程中突發血壓升高，搶救無效死亡。

1.9 并發癥 活動性陰道出血患者溶栓1 h左右因出血量增多，請婦科會診宮腔內置入Foley氏尿管壓迫止血后，繼續溶栓治療，陰道出血情況緩解。1例蛛網膜下腔出血患者溶栓過程中突發血壓升高死亡，因家屬拒絕尸體解剖，推斷腦出血加重導致死亡可能。其余患者未見出血不良反應。溶栓后均給予正規抗凝治療。9例患者病情平穩后出院，1例搶救無效死亡。

2 討論

PTE是我國常見的心血管系統疾病，也是西方國家常見的3大致死性心血管疾病之一［2］。急診科收治的PTE患者常情況復雜、病情兇險，需急診醫師在臨床診斷和治療方式、方法選擇上更注重時效性及準確性，力求快速診斷和早期治療。

臨床確診PTE最常用的手段為CT肺動脈造影，可明確栓塞位置及通過右心室與左心室短軸直徑比值評估右心室功能［3］。而血氣分析、心電圖、D-二聚體、心肌酶譜、超聲心動圖均可作為PTE初步篩查手段，且可方便快捷在床旁獲得。隨著對PTE病理生理學及流行病學研究的不斷深入，如完全性右束支傳導阻滯、cTnI、BNP、超聲心動圖Tei指數等均可反映右心室功能障礙［4］。Wells評分及改良Geneva評分是具有較高靈敏度和特異度的臨床診斷PTE評分系統，聯合D-二聚體、超聲心動圖等可提高PTE診斷的效率，減少不必要的醫療資源浪費和可能帶來的創傷［5-7］。本研究中，10例根據實驗室檢查結合臨床評分臨床判斷為PTE的患者，除1例死亡外，其余均經CT肺血管造影確診。2014年歐洲心臟病學會急性PTE診斷和管理指南根據PTE患者院內發生的早期死亡風險或30 d病死率，將急性PTE發生的嚴重程度進行臨床分級，存在休克或持續動脈低血壓者為高危PTE，是可迅速致死的危險狀態，休克或低血壓常提示病情危重［7］。對于此類患者首選床旁超聲心動圖檢查，如急性PTE引起患者血流動力學失代償改變，超聲可發現急性肺動脈高壓和右心室功能不全表現［7］。本研究中患者1、2、3、6、8溶栓前床旁超聲心動圖檢查發現右心室高負荷過重表現，其中合并低血壓和休克的患者1、2、3表現尤為明顯。

PTE引起右心室后負荷壓力增高，右心室擴張，使右心室耗氧量及收縮性下降，導致右心室輸出量下降和左心室前負荷下降，引起體循環低血壓、右心室氧供下降，最終導致心源性休克而引起死亡。抗凝治療是PTE最基本的治療，其目的是預防早期死亡、復發或致命性VTE。但2014年歐洲心臟病學會指南［7］及2015年急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識［8］均指出，與單獨肝素抗凝治療相比，溶栓治療可更快恢復血流灌注，早期解除肺血管的阻塞，使肺動脈壓力和阻力快速下降，同時改善右心室功能。多項隨機臨床試驗證實，溶栓治療可改善患者早期生存率［9-11］。存在休克或低血壓的高危PTE患者立即進行溶栓治療目前已無爭議，WAN等［12］通過Meta分析顯示，對血流動力學不穩定的高危PTE患者溶栓治療效果優于抗凝。國內有文獻回顧性分析溶栓與抗凝治療的解剖學大面積急性肺栓塞患者療效及出血風險，發現溶栓治療效果優于抗凝治療，且不增加出血風險［13］。對于極度不穩定患者一旦超聲心動圖發現右心室功能不全，應立即開始再灌注治療，無需進一步檢查。對于中危PTE患者溶栓治療同樣能獲得收益［14-15］。

溶栓治療爭議的焦點在于急診就診的PTE患者病情復雜，并存疾病多，常存在各種手術后、創傷、骨折、急性腦卒中、產褥期等溶栓治療禁忌證的高危因素，有可能加重溶栓過程中的出血風險，治療上存在很大矛盾。本研究10例患者中，患者1～5均屬于高危合并低血壓或休克，患者6～10為雙肺動脈主干栓塞，均符合溶栓治療適應證。但患者1、6為6個月內缺血性腦卒中，溶栓可能引起顱內出血；患者2、3為出血性腦卒中，且患者2合并嚴重創傷，溶栓可能加重顱內出血；患者4、8、9、10為2周內手術，可能導致重要臟器致命性出血；患者5為3周內手術，且經歷創傷性復蘇，可能導致重要臟器致命性出血；患者7為活動性出血，可能導致重要臟器致命性出血。對于此類情況下治療策略選擇，國內外缺少大規模臨床試驗及大樣本量研究，且尚無指南或專家共識支持，給臨床決策帶來很大困擾，有可能延誤治療的最佳時機導致患者病情迅速惡化直至死亡。臨床醫師和患者家屬多因出血風險而拒絕溶栓治療，周倩云等［16］對2001—2010年北京大學人民醫院外科術后PTE患者51例統計顯示，僅3例接受靜脈溶栓，3例接受介入治療。首先，指南中明確提出，高危PTE患者危及生命時絕對禁忌證可變為相對禁忌證［7］。其次，溶栓引起手術切口及穿刺點發生皮出血已成共識，但出血范圍有限，可給予局部壓迫止血，除非發生致命性出血［17］；同時，大量文獻顯示，術后PTE患者溶栓后發生致命性出血的概率并不高［16-22］，有文獻認為減少藥物用量，適當延長用藥時間，預防出血等，可降低溶栓后出血風險［18］。本組6例術后PTE患者溶栓后并未出現致命性出血，國內有文獻報道，腦出血合并DVT患者溶栓治療［19］及腦出血合并PTE患者溶栓治療［20］取得良好效果。本組10例患者中，8例患者溶栓治療后無任何出血并發癥，且其中患者1、5、6接受兩次溶栓治療亦未出現出血并發癥。患者7陰道出血患者經專科干預后出血緩解，仍完成溶栓治療，且接受二次溶栓后無出血加重情況。患者3溶栓過程中生命體征一度趨于好轉，但突發血壓升高，意識喪失，雙側瞳孔不等大，搶救無效死亡，推斷與顱內出血加重導致腦疝有關。

關于溶栓方法的選擇，靜脈溶栓是病情危重、轉運風險大的患者唯一方法，但全身用藥勢必增加出血風險，因此用藥劑量及用藥時間的選擇尤為重要。指南推薦rtPA溶栓常規劑量為100 mg治療2 h［7］。我國專家共識推薦50～100 mg持續靜脈滴注2 h［8］。有研究給予大手術后PTE患者常規劑量溶栓治療，雖缺氧癥狀較快改善，但出現大出血并導致死亡，而給予半量溶栓治療的患者缺氧癥狀也能得到改善，且出血風險更小，患者恢復良好，故認為小劑量溶栓安全有效［21-23］。本研究8例患者采用rtPA 50 mg治療3 h方案，患者1、2、4、8溶栓后復查床旁超聲心動圖右心室擴大及肺動脈高壓較前緩解，患者6溶栓后復查仍有右心室擴大，但肺動脈高壓緩解，患者5、7僅溶栓后復查未見右心室負荷過重表現。因此，通過減少溶栓藥物劑量、延長給藥時間等緩和給藥方法的治療策略安全有效。

全身靜脈溶栓與介入治療局部溶栓的優劣亦存在爭議，2008年美國胸科醫師學會因介入治療操作風險高而不推薦經皮導管內溶栓［24］。但介入治療用藥劑量小，不良反應少。傅軍等［25］回顧分析北京大學第三醫院94例高危PTE接受介入治療患者的臨床資料，表明介入治療可快速有效改善高危PTE患者預后，可轉運的患者可行經皮導管介入治療。本組患者2、3均為出血性腦卒中，患者2選擇介入治療效果良好，治療后復查超聲心動圖未見負荷過重表現；患者3選擇全身靜脈溶栓，可能由于顱內出血加重而死亡。

PTE尤其是高危患者常病情兇險，急診醫師不應過分依賴CT肺血管造影，應充分利用便捷的床旁檢查結合臨床評分系統做出快速準確的判斷；對于臨床診斷明確的高危PTE患者，尤其是有明確急性肺動脈高壓和右心室功能受累患者，即使存在溶栓禁忌證，也應強調以降低肺動脈壓和改善右心室功能為急診治療的核心，結合臨床情況對患者進行綜合評價，選擇以溶栓為首要治療措施的積極治療方案。

作者貢獻：杜昌進行文章的構思與設計、文獻/資料收集和整理，撰寫論文，對文章整體負責，并監督管理；杜昌、余劍波進行文章的可行性分析；余劍波進行論文的修訂；朱繼紅負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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