子癇前期患者氧化應激、炎性反應及血管內皮損傷的臨床研究

史丹丹，王 勇，郭君君，王 娜，白玉來，王學珍，史亞玲

子癇前期是指血壓正常的孕婦再次妊娠20周后出現高血壓和蛋白尿等，屬于妊娠期高血壓疾病的五大狀況之一[1]。有相關資料表明，當子癇前期疾病進展為重度時可導致胎盤缺血從而引起子宮灌注壓力降低，進一步導致肝腎及心腦等重要器官的損害，是導致孕產婦及圍產兒并發癥發生率和病死率升高的主要原因之一[2-3]。另有文獻報道，診斷為子癇前期的孕產婦其分娩后的病死率高于正常產婦，其中導致心臟損傷而出現死亡的病例最多見，已成為臨床值得重視的問題，故預防子癇前期的發生或及時予以安全有效的治療對孕產婦來說尤為重要[4-5]。目前，臨床對于子癇前期發生的致病原因及具體發病機制尚未完全闡述清楚，但有學者認為胎盤缺血、氧化應激學說、血管內皮細胞受損學說、胰島素抵抗學說以及母-胎界面免疫失衡學說等均與其發生和進展有著密不可分的關系[6-7]。本研究回顧性分析307例孕產婦的臨床資料，旨在探討子癇前期患者發病機制與相關臨床治療策略。現報告如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇標準 納入標準：①部分孕產婦符合子癇前期及重度子癇前期診斷標準[8]；②孕周均>20周；③經醫院倫理委員會批準；④患者及家屬均知情并簽署知情同意書。排除標準：①伴有原發性心、肝、腎、腦等器官疾病者；②妊娠前存在高血壓者；③存在意識溝通障礙者；④自愿退出本研究者。

1.2臨床資料 選取2013年8月—2017年6月滄州市中心醫院產科診斷妊娠期高血壓、子癇前期、重度子癇前期各40例和同期正常妊娠孕婦(對照組)40例。妊娠期高血壓組年齡22～36(26.20±8.18)歲，孕周20～34(24.92±5.86)周，體質量指數為(22.52±5.26)kg/m2；子癇前期組年齡20～38(26.48±8.26)歲，孕周20～32(24.72±5.64)周，體質量指數為(22.68±5.32)kg/m2；重度子癇前期組年齡22～40(26.64±8.38)歲，孕周20～36(25.02±5.72)周，體質量指數為(22.28±5.20)kg/m2；對照組年齡22～36(26.20±8.28)歲，孕周為20～33(25.36±5.54)周，體質量指數為(22.32±5.26)kg/m2。4組年齡、孕周及體質量指數比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法 對4組孕婦于清晨空腹狀態下抽取靜脈血5 ml，3000 r/min離心，通過乙酸苯脂法檢測血清對氧磷酶1(PON-1)水平；通過酶動力學方法測定脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測脂聯素(APN)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，通過乳膠增強透射免疫比濁法檢測C反應蛋白(CRP)水平，采用全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

2 結果

2.1PON-1、Lp-PLA2和APN水平 妊娠期高血壓組、子癇前期組和重度子癇前期組PON-1和APN水平均低于對照組，且隨著病情的加重逐漸降低，Lp-PLA2高于對照組，且隨著病情的加重逐漸增高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 4組血清對氧磷酶1、脂蛋白相關磷脂酶A2和脂聯素水平比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與妊娠期高血壓組比較，cP<0.05；與子癇前期組比較,eP<0.05

2.2炎性因子水平 妊娠期高血壓組、子癇前期組和重度子癇前期組IL-6、TNF-α和CRP水平均高于對照組，且隨著病情的加重逐漸升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 4組炎性因子水平比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與妊娠期高血壓組比較,cP<0.05；與子癇前期組比較，eP<0.05

2.3血脂水平 妊娠期高血壓組、子癇前期組和重度子癇前期組TC、TG和LDL-C高于對照組，且隨著病情加重逐漸升高，HDL-L水平低于對照組，且隨著病情加重逐漸下降，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 4組血脂水平比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與妊娠期高血壓組比較,cP<0.05；與子癇前期組比較，eP<0.05

3 討論

在妊娠期間，因孕產婦機體內各項激素指標水平的變化及多種機制平衡被打亂，部分患者可出現多種妊娠期疾病，其中妊娠期高血壓較常見，而當妊娠期高血壓患者同時出現蛋白尿或血小板減少、肝腎功能損傷及新發腦功能障礙和視覺障礙時即診斷為子癇前期[9-11]。目前，關于子癇前期的具體發病機制尚未完全明確[12]，但有資料證實，子癇前期的發病機制可包括病理生理變化過程和器官受損兩個階段，但參與不同階段的不同因子及學說仍存在一定的爭議[13-14]。

有研究報道，子癇前期的病因學復雜多樣[15-16]。本研究結果顯示，妊娠期高血壓、子癇前期和重度子癇前期患者PON-1和APN水平較對照組明顯降低，而Lp-PLA2顯著升高，提示氧化應激反應在子癇前期的發展中有著一定的作用。雖說目前關于氧化應激反應發生的具體機制尚未明確[17]，但較正常妊娠者而言，子癇前期患者其胎盤中硝基絡氨酸形成增加，脂質過氧化物增多，抗氧化酶減少，從而導致中性粒細胞浸潤和多種蛋白酶釋放，進一步介導細胞因子以及炎性因子水平增加。本研究結果顯示，妊娠期高血壓、子癇前期和重度子癇前期組IL-6、TNF-α和CRP水平明顯升高，與文獻報道一致[17]。另有文獻報道，部分子癇前期患者出現臨床癥狀前10～20周體內呈脂質代謝紊亂狀態，表現為過氧化物生成底物增加、TC和游離脂肪酸水平增高[18-19]。本研究結果顯示，子癇前期組TC、TG和LDL-C水平明顯高于對照組，HDL-C水平低于對照組，且隨著疾病嚴重程度的加重，上述指標升高或降低程度更明顯。由此看來，血管內皮受損學說在子癇前期的病理生理過程中起著至為關鍵的作用[20]。故對于子癇前期患者來說，氧化應激、炎癥以及血管內皮損傷學說在其疾病的發生和進展中均扮演著重要的角色，故除去控制好血壓外，適當的抗感染及保護血管等治療對子癇前期患者來說也尤為重要。

綜上所述，氧化應激、炎性反應以及血管內皮損傷等均可能為導致子癇前期疾病發生以及進展的相關機制，故合理適當的抗炎及保護血管等為治療子癇前期的關鍵措施。但本組研究所選樣本含量過小及研究時間過短，尚存在不足之處，可加大樣本含量和延長研究時間進一步深入探討。

[1] Verdonk K， Saleh L， Lankhorst S，etal. Association studies suggest a key role for endothelin-1 in the pathogenesis of preeclampsia and the accompanying renin-angiotensin-aldosterone system suppression[J].Hypertension, 2015,65(6):1316-1323.

[2] 高洪娟.子癇前期發病機制的研究進展[J].國際婦產科學雜志,2015,42(6):685-688.

[3] 程澄,陳娟娟,何青,等.維生素C及SVCT在子癇前期發病機制中的作用研究[J].實用婦產科雜志,2015,31(9):659-661.

[4] 楊孜,張為遠.剖析子癇前期發病的多因素拓寬臨床實踐研究的多視角[J].中華婦產科雜志,2015,50(10):734-739.

[5] 劉玲艷,張學勤.血紅素加氧酶1與子癇前期發病機制的研究進展[J].國際婦產科學雜志,2015,42(1):65-68.

[6] 黃艷紅,李紅麗.復方丹參對早發型重度子癇前期患者妊娠結局及新生兒的影響[J].解放軍醫藥雜志,2016,28(7):96-99.

[7] 郭永,付竹梅,馬振芝.PGRN蛋白在子癇前期患者胎盤組織中的表達及意義[J].中國優生與遺傳雜志,2015,20(11):65,72.

[8] 劉瀅瑜,尤子善,任賢勤,等.子癇前期發病機制初探[J].中國婦產科臨床雜志,2016,16(5):428-430.

[9] 葛新苗.胎盤組織中VEGF與MMP-9表達水平與子癇前期病情的相關性研究[J].臨床和實驗醫學雜志,2017,16(7):651-653.

[10] Iriyama T, Wang W, Parchim N F,etal. Hypoxia-independent upregulation of placental hypoxia inducible factor-1alpha gene expression contributes to the pathogenesis of preeclampsia[J].Hypertension, 2015,65(6):1307-1315.

[11] 伍天文,王鋼,李曉青,等.子癇前期發病機制的研究現狀[J].基因組學與應用生物學,2017,35(3):1266-1271.

[12] 張玢琪,程蔚蔚.子癇前期預防及治療研究進展[J].中國婦幼健康研究,2016,27(3):406-408.

[13] 胡敏,陳江鴻.復方丹參注射液聯合硫酸鎂及硝苯地平控釋片治療重度子癇前期的臨床療效觀察[J].中國急救醫學,2015,35(2):162-163.

[14] 尹格平,李秀云,陳銘,等.子癇前期患者胎盤血管鑄型研究[J].解放軍醫藥雜志,2015,27(2):52-55.

[15] 李嬋,吳鐵軍.Treg/Th17細胞亞群與子癇前期關系的研究進展[J].山東醫藥,2016,59(4):100-102.

[16] Smith T A, Kirkpatrick D R, Kovilam O,etal. Immunomodulatory role of vitamin D in the pathogenesis of preeclampsia[J].Expert Rev Clin Immunol, 2015,11(9):1055-1063.

[17] 李燕,黃文浩,張錦鵬,等.缺氧誘導因子-1α在子癇前期中發病機制的探討[J].國際免疫學雜志,2015,38(6):545-549.

[18] 賀秀芳.子癇前期患者的妊娠結局及其發病危險因素分析[J].中國藥物與臨床,2017,17(3):407-410.

[19] 倪琰琰,程蔚蔚.早發型子癇前期發病機制的研究進展[J].山東醫藥,2016,56(8):101-104.

[20] 李淑媛,邢焱玲,孫敬霞,等.子癇前期患者血清對臍靜脈內皮細胞CD40和NF-κB表達的影響[J].現代生物醫學進展,2016,16(1):117-120.