沙格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床觀察

李慧瓊，馬圣軍，楊曉莉

糖尿病是由多種病因引起的以高血糖為特征的代謝紊亂[1-4]。糖尿病治療的主要目標是防治微血管和大血管的各種慢性并發癥，而慢性并發癥的發生及發展與胰島素抵抗、受損的胰島素信號傳導、失衡的氧化應激、脂質代謝異常等多種危險因素有關[5-6]。有研究證實，二甲雙胍聯合沙格列汀治療對降低2型糖尿病(T2DM)血糖水平作用更強，但其對血清胱抑素C、尿酸及氧化應激水平的影響仍需進一步研究[7]。本研究采用沙格列汀聯合二甲雙胍治療T2DM，旨在分析其對T2DM患者血清胱抑素C、尿酸及氧化應激水平的影響。現報告如下。

1 材料與方法

1.1病例選擇標準 納入標準：①均符合1999年WHO關于T2DM的診斷標準[8]；②患者及家屬均了解研究內容和目的，明確治療風險，簽署知情同意書，并經本院醫學倫理委員會審核通過。排除標準：①不符合上述納入標準者；②合并精神、神經疾病；③不能配合本次研究完成評估結果者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并繼發性高血壓、1型糖尿病、嚴重感染、甲狀腺功能亢進或減退；⑥合并貧血、凝血功能異常和其他嚴重血液系統疾病、原發免疫缺陷疾病；⑦近3個月內服用葉酸、維生素B12等藥物。

1.2臨床資料 選取2014年1月—2015年3月于湖北省宜昌市葛洲壩集團中心醫院接受治療的T2DM 104例。根據治療方法分為研究組與對照組，每組52例。研究組男28例，女24例，年齡38～74(53.43±7.69)歲，病程4.1個月～4.5年(2.13±0.34)年；對照組男27例，女25例，年齡39～76(53.82±7.36)歲，病程4.3個月～4.7年(2.26±0.37)年。兩組性別、年齡、病程比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 兩組入院后均實施糖尿病健康教育，給予低鹽、低脂、低糖、高蛋白、高維生素飲食，密切監測患者血糖、血壓、心率等生命體征。為保證研究結果的準確性，兩組患者在入選后均給予4周的導入期治療，了解機體內磺脲類等可能影響研究結果的既往治療用藥，導入期內所選患者均給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)500 mg口服，2/d。導入期治療結束后，對照組繼續給予二甲雙胍1000 mg口服，2/d。觀察組在對照組基礎上聯合沙格列汀(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字J20110029)25 mg口服，2/d。兩組均連續治療24周。

1.4觀察指標 均在禁食禁水12 h后次日凌晨于本院檢驗科抽取靜脈血5 ml，將抽取的靜脈血置于抗凝管中，于30 min內以3000 r/min的速度離心15 min，分離血漿后保存于-80℃冰箱中待測。

1.4.1血液生化指標：空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PG)采用葡萄糖氧化酶法進行檢測；糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高效液相色譜法進行檢測；血清胱抑素C(Cyc-C)采用酶聯免疫吸附法進行檢測，具體操作嚴格按照使用說明書進行。

1.4.2腎功能指標：血肌酐(Cr)、尿素(BUN)、尿酸(UA)均采用ABBOTT公司生產的ARCHITECTc-8000全自動生化分析儀進行檢測。

1.4.3氧化應激指標：超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、活性氧(ROS)均由上海康朗生物科技有限公司生產的人氧化應激誘導生長抑制因子檢測試劑盒進行檢測，操作方法嚴格按照使用說明書進行。

1.4.4不良反應：記錄兩組治療期間發生的不良反應。

2 結果

2.1血液生化指標 治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c、Cyc-C水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血液生化指標水平較治療前降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組2型糖尿病治療前后血液生化指標水平比較

注：對照組給予二甲雙胍口服，觀察組在對照組基礎上給予沙格列汀治療；與治療前比較，aP<0.05;與對照組比較，cP<0.05

2.2腎功能指標 治療前，兩組BUN、Scr、UA比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組腎功能指標水平較治療前降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組2型糖尿病治療前后腎功能指標比較

注：對照組給予二甲雙胍口服，觀察組在對照組基礎上給予沙格列汀治療；與治療前比較，aP<0.05;與對照組比較，cP<0.05

2.3氧化應激指標 治療前，兩組SOD、ROS、GSH-Px、MDA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組SOD、GSH-Px水平高于治療前，ROS、MDA水平低于治療前(P<0.05)；研究組治療后SOD、GSH-Px水平均高于對照組，ROS、MDA水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組2型糖尿病治療前后氧化應激指標比較

注:對照組給予二甲雙胍口服，觀察組在對照組基礎上給予沙格列汀治療；SOD為超氧化物歧化酶，MDA為丙二醛，GSH-PX為谷胱甘肽過氧化物酶，ROS為活性酶與治療前比較，aP<0.05;與對照組比較，cP<0.05

2.4不良反應 經治療后，研究組發生不良反應4例(7.69%)，其中腹部不適，惡心嘔吐和低血糖各2例；對照組發生4例(5.77%)，其中轉氨酶升高、頭痛、惡心、嘔吐各1例。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組不良反應均較輕微，經對癥治療或用藥時間的延長，大部分不良反應均得到緩解。

3 討論

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，長期的代謝紊亂及高血糖狀態會引起嚴重并發癥，主要造成眼、腎、心血管及神經系統的損害及其功能障礙或衰竭，嚴重者可引起水、電解質紊亂和酸堿平衡失調等[9-11]。目前治療糖尿病主要是控制血糖、強化血糖監測、預防各種慢性并發癥的發生[12-13]。T2DM主要臨床特征是外周胰島素抵抗和胰島B細胞功能分泌胰島素功能受損，血糖控制是T2DM患者綜合管理的基礎，可以有效地判斷及控制病情[14-15]。有指南指出T2DM患者可以應用磺脲類、二甲雙胍或胰島素等藥物進行血糖控制[16]。但有研究發現，大多數的治療方式會使T2DM患者胰島B細胞功能進行性喪失，最終血糖失去控制[17]。

二甲雙胍為雙胍類口服降糖藥，是目前臨床常用于治療T2DM的首選用藥，其可通過多種途徑降低血糖水平，尤其是FPG，主要作用機制為改善胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進糖的無氧酵解，減少肝腎過度的糖原異生，而且二甲雙胍還可以延緩體重增重或減輕，減少脂肪等，同時因其不會增加胰島素的水平，所以不會引起低血糖[18-19]。有研究發現，隨著治療時間的延長，單獨使用二甲雙胍無法實現血糖的長期控制，為了長期控制血糖穩定，需要聯合其他藥物進行治療[20]。DPP-4抑制劑是一類基于腸促胰島素的新型口服糖尿病藥物，其參與胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(GIP)兩種腸促胰島素的降解，延長兩種腸促胰島素的活性，增加胰島素分泌、減少胰高血糖素的分泌，從而維持血糖穩定、保護胰島細胞功能。有指南提出，沙格列汀抑制DPP-4活性長達24 h，可作為T2DM患者早期一線首選及二線加藥首選的藥物之一[21]。有研究報道，沙格列汀聯合二甲雙胍可有效降低單用二甲雙胍治療效果不佳的T2DM患者的體重指數及血糖水平，且不增加不良反應[22]。本研究結果顯示，與治療前比較，研究組FPG、2 h PG、HbA1c水平均降低，且低于對照組，兩組治療后不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示沙格列汀聯合二甲雙胍相比單用二甲雙胍可更好的控制血糖，且不良反應較少，患者可耐受，但會增加患者發生低血糖的風險，臨床需要注意。

Cys-C又稱為半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是目前發現的對組織蛋白酶B作用最強的物質，其生物學功能主要是調節半胱氨酸蛋白酶的活性。由于其分子量小，可以自由通過腎小球濾過膜，因此目前被認為是檢測早期腎臟損傷的理想標志物，可較早反映腎小球濾過率的變化[23]。有研究發現，Cys-C的特異性較強，通過檢測血清Cys-C水平可以提高糖尿病早期腎損害的診斷正確率[24]。同時BUN、Scr、UA等指標也是臨床檢測腎功能損傷程度的常用指標。本研究結果顯示，治療后，研究組血清Cys-C水平及BUN、Scr、UA低于治療前和對照組，提示沙格列汀聯合二甲雙胍對T2DM進行治療可以明顯降低患者尿蛋白量，改善腎功能。

氧化應激是T2DM患者各種血管并發癥發生和發展的重要機制之一。既往有研究報道，長期的高血糖狀態誘發的氧化應激反應在T2DM發病和病情進展過程中有著重要作用[25]。SOD、GSH-Px是機體重要的氧自由基清除劑，可保護機體免受氧化應激損傷；MDA可反映機體內脂質過氧化程度，間接反映體內氧自由基的水平；ROS可對生物膜中不飽和脂肪酸產生攻擊作用，使脂質發生過氧化反應，從而大量消耗SOD，使抗氧化與氧化系統失衡。本研究結果顯示，治療后，研究組SOD、GSH-Px水平高于治療前和對照組，ROS、MDA水平低于治療前和對照組，提示沙格列汀聯合二甲雙胍進行治療可以明顯降低氧化應激指標水平，增加抗氧化酶活性，改善患者體內氧化與抗氧化的失衡。

綜上所述，沙格列汀聯合二甲雙胍治療T2DM可以有效控制血糖指標，改善腎功能和氧化應激狀態，且安全性較高。

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