氨甲環酸聯合Q開關Nd：YAG 1064nm激光治療黃褐斑的系統評價與Meta分析

王冰倩　呂正濤

[摘要]目的：Q開關Nd：YAG1064run激光（Q-switched Nd：YAG laser，QSNY）是治療黃褐斑的常用手段，該系統評價基于隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）評價QSNY聯合氨甲環酸在治療黃褐斑中的作用。方法：使用Pubmed，EMBASE，CENTRAL，ISI Web of science，Wanfang和CNKI來檢索關于氨甲環酸和黃褐斑的RCT。結局指標包括臨床治愈率、復發率和副作用發生率，并使用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果：該Meta分析共納入11篇RCT，包含526例QSNY聯合氨甲環酸組患者，489例QSNY組患者。相比單用QSNY，QSNY聯合氨甲環酸有著更高的臨床治愈率（RR1.98，95%CI1.74，2.26），更少的副作用（RR 0.38，95%C1 0.24，0.62），且復發率更低（RR 0.36，95%CI 0.16，0.77）。結論：氨甲環酸聯合QSNY在臨床療效、減少副作用及復發率等方面均顯著優于單用QSNY。

[關鍵詞]氨甲環酸；Q開關Nd：YAG 1064nm激光；黃褐斑；Meta分析

[中圖分類號]R758.4⁺2 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2017）06-0082-06

黃褐斑是亞洲人常見的色素沉著性疾病，表現為對稱的褐色斑塊，尤其是在額頭、顴骨、鼻子、上唇等暴露于陽光的部位。黃褐斑的發病因素有多種，基因相關因素、懷孕、激素治療、甲狀腺疾病及化妝等都與黃褐斑的發病相關，然而暴露于紫外線下是最重要的致病因素。黃褐斑的治療手段多樣，包括氫醌，乙醇酸，強脈沖光，Q開關Nd：YAG 1 064nm激光（Q switched Nd：YAG laser，QSNY）等。然而沒有哪種單一療法可以安全、有效地治療黃褐斑，通過聯合不同療法以降低副作用的發生率并增大臨床治愈率已成為治療黃褐斑的主流趨勢。氨甲環酸（tranexamic acid，TA）是一種纖溶酶抑制劑，被廣泛用來治療出血性疾病。同時，它也可以干擾黑素細胞和角質細胞相互作用，從而起到美白效果。然而到目前為止，國內外尚無關于TA聯合QSNY治療黃褐斑的系統評價。所以本文基于隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT），評價TA聯合QSNY的臨床療效、安全性及遠期療效，并且嘗試找到TA聯合QSNY治療黃褐斑的最佳療程及最佳QSNY治療頻率。

1資料和方法

本系統評級嚴格按照PRISMA報告標準執行。

1.1檢索策略：兩位作者獨立完成文獻檢索，搜索的數據庫包括：Pubmed，EMBASE，CENTRAL，ISI Web ofScience，Wanfang和CNKI；檢索時間為各個數據庫的起始日期至2叭7年3月1日。語言類型、人種以及納入患者性別不做限定。Pubmed等英文數據庫的檢索策略為：（“Melanosis”[Mesh]or Melanoses or melanism ormelanosis or freckle or ehloasma or melisma） and（“Tranexamic Acid”[Mesh] or Tranexamic acid orAMCHA or AMCA or Anvitoff or Cyklokapron or Ugurolor KABI 2161 or Spotof or Transamin or Amchafibrinor Exacyl）；Wanfang和CNKI的檢索策略為：黃褐斑，氨甲環酸。TA相關綜述的引文列表也被作者手動檢索以增大檢索的敏感性。

1.1.1納入患者：納入的患者應滿足黃褐斑的診斷，近半年未使用過TA對黃褐斑進行治療。此外，孕婦，近半年計劃懷孕者，有心肌梗死、腦血管缺血病史，肝腎功能異常的患者被排除。

干預措施：試驗組患者接受QSNY聯合TA治療，TA的劑量、服用方式（口服、局部用藥、注射等）不受限制；對照組患者僅接受QSNY單一療法治療。

1.1.2結局指標：納入的文獻應該報道了黃褐斑的臨床治愈率、復發率、副作用發生率等指標。

1.1.3文獻類型：只有RCT才被納入。病例對照研究，病例系列，病例報告等應被排除。

1.2數據提取：兩名作者預先設計好數據提取表，包括第一作者姓名、國家、文章發表年份、患者招募日期、樣本量、療程、TA劑量及使用方法、QSNY治療方法、隨訪時間及結局指標等。兩名作者分別單獨提取數據，所有數據提取完畢再統一進行比較。

1.3質量評價：RCT的質量評價通過Cochrane手冊完成。兩名作者分別對納入文獻進行嚴格的質量評價，評價結束后對比質量評價結果，直到兩者達成一致。

1.4數據分析：本Meta分析使用的結局指標是二分類變量，所以效應量為臨床有效率、復發率、副作用發生率的風險比（Risk ratio，RR）及其95%置信區間（95%confidence interval，95%CI）。納入文獻之間的異質性通過Q檢驗以及Higgins I²檢驗來計算，I²在0%，25%，50%，75%時分別代表無、低、中、高異質性。如果異質性較高，筆者使用隨機效應模型進行數據統計，如果異質性較低，則使用固定效應模型。為了研究療程長短是否對臨床有效率產生影響，筆者根據療程長短進行亞組分析（≥24周和≤12周）；為了研究QSNY治療頻率對療效的影響，筆者也做了根據QSNY治療頻率的亞組分析（2周1次，4周1次，8～12周1次）。森林圖通過RevMan5.3（Copenhagen：The Nordic Cochrane Centre，TheCochrane Collaboration，2014）完成，漏斗圖用來顯示發表偏倚。此外，筆者通過每次刪除一篇文獻，來檢測合并數據的穩定性，并且用Egger檢驗計算發表偏倚（Stata12.0，Stata Corp LP，USA）。endprint

2結果

2.1文獻檢索結果及文獻特征：通過文獻檢索，共得到283篇可能被納入的文獻，其中17篇來自Pubmed，66篇來自EMBASE，8篇來自CENTRAL，34篇來自ISI Web of Science，兩個中文數據庫各檢索到81篇和77篇文獻。手動去除重復文獻后，還剩下176篇需要進行題目和摘要的篩選。最終筆者下載15篇文獻進行全文篩選，其中11篇RCT被納入本Meta分析（見圖1）。11篇納入文獻中，10篇來自中國，1篇來自韓國。所有文獻發表于2012年至2016年。10篇文獻中TA劑量為每天0.5g，1篇文獻使用每天0.75g的劑量，療程8～28周（見表1）。

2.2文獻質量評價：所有試驗均聲稱隨機分組，然而只有一篇文獻介紹了如何產生隨機序列。所有文章均未介紹分配隱藏的實施細節。Shin的RCT報道了評價結局指標的盲法，其余試驗未介紹雙盲。所有試驗均為未知風險偏移，風險偏移評估見圖2。

2.3Meta分析結果：共10篇文章報道了臨床有效率作為結局指標。由于不同試驗之間異質性低（P=0.26，I²=19N），筆者采用固定效應模型。相比于單純應用QSNY：當療程在12周以內時，TA聯合QSNY可以更好地提高臨床治愈率（RR1.75，95NCI 1.37，2.23）；當療程在24周以上時，TA聯合QSNY也可以更好地提高臨床治愈率（RR 2.09，95%CI1.79，2.44）（見圖3）。按照QSNY的治療頻率來區分亞組，無論是2周1次（RR 2.15，95%CI 1.59，2.91），4周1次（RR 2.02，95%CI 1.66，2.46）還是8～12周1次（RR 1.82，95%CI 1.44，2.29），QSNY聯合TA都要優于QSNY單一療法（見圖4）。共8篇試驗報道了TA聯合QSNY療法的副作用，常見的副作用包括一過性紅斑，過敏，胃腸道反應等。QSNY聯合TA的副作用要顯著低于單用QSNY（RR0.38，95%C10.24，0.62）（見圖5）。共4篇文獻通過隨訪來檢測QSNY聯合TA療法對黃褐斑的遠期療效。合并數據顯示，TA聯合QSNY的遠期復發率顯著低于QSNY單一療法（RRO.36，95%C10.16，0.77）（見圖6）。

2.4發表偏倚與敏感性分析：由于復發率和副反應發生率的報道文獻數量不足10篇，沒有制作相關的漏斗圖。臨床有效率的漏斗圖對稱（見圖7），Egger檢驗也顯示無明顯的發表偏倚（t=0.53，P=0.609）。

3討論

黃褐斑的治療方法多種多樣，但暫無滿意的根治療法。目前，臨床上多采用聯合治療的方法來提高黃褐斑的臨床治愈率并降低其副反應發生率。QSNY是黃褐斑的重要治療手段，TA也已有實驗證明對治療黃褐斑有良好療效，兩者聯合治療在臨床上也常見，但鮮有研究分析其療效是否有明顯差異。本文共納入11篇RCT，包含526例QSNY聯合TA組患者，489例QSNY組患者。研究結果表明，相比于單用QSNY，QSNY聯合TA有著更高的臨床治愈率、更少的副作用及更低的復發率。通過對QsNY治療療程和頻率的篩選，筆者發現QSNY聯合TA治療24周效果要好于12周，而2周1次OSNY治療效果優于4周1次和8～12周1次。

TA是一種纖溶酶抑制劑，臨床上已被廣泛應用于預防和治療出血癥狀，目前TA治療黃褐斑的美白功效也受到了廣泛關注。因其與提亮膚色的傳統用藥氫醌等相比，副作用明顯減少，但TA的作用機理還尚不明確。部分學者認為，細胞內游離的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）可通過其代謝產物前列腺素的作用刺激黑色素原的生成，而TA可有效抵抗紫外線照射使皮膚角化細胞內誘導產生纖溶酶原激活劑及纖溶酶活性的升高，以致AA的釋放作用，從而達到減少黑色素生成的作用。

在另一可能的機制通路上，纖溶酶的增加會引起刺激促黑素細胞刺激激素的增加，從而使黑素細胞中黑色素原合成增加。此外，TA的分子結構與酪氨酸相似，這種特異結構可使其成為酪氨酸酶活性抑制劑，減少黑色素的合成。還有學者認為，TA可抑制血管發生，并抑制由堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）誘導的新血管形成。由此認為治療過程中紅斑和血管數的減少可能是TA抗血管生成作用的結果。他們還認為肥大細胞與黃褐斑形成的組織學變化有關，反復的紫外線輻射增加肥大細胞和肥大細胞類胰蛋白酶的數量，胰蛋白酶更多地降解IV型膠原蛋白，這可能是先前的研究中觀察到的細胞基底膜薄弱的原因。肥大細胞也可通過分泌各種血管生成因子，如：血管內皮生長因子（vascularendothelial growth factor，VE6F），成纖維細胞生長因子2（fibroblast growth factor 2，FGF 2），轉化生長因子β（transforming growth factor-β，T6F-β）來誘導血管增生。

根據亞細胞選擇性光熱播散理論，QSNY可以使激光透過皮膚，并且在不損傷周圍組織的情況下靶向消除黑色素。然而長時間應用QSNY可以導致一系列副作用，例如炎癥后色素沉著，以及高復發率。而筆者的Meta分析顯示，TA聯合QSNY可以顯著提高臨床有效率，并降低復發率和副作用。關于QSNY治療的頻率問題，先前的研究顯示，1～2周1次QNSY是一個比較理想的治療頻率，這也與筆者的geta分析結果一致，說明2周1次QSNY治療聯合每天0.5gTA可以有效提高黃褐斑的臨床有效率。

本文尚有一些不足。首先，納入文獻質量都是中等質量，這可能導致本文結論的夸大，隨機序列的產生手段以及分配隱藏都是今后研究需要加強的部分；其次，所有文獻的納入患者均為亞洲人，今后應該有更多針對歐洲人或非洲人的RCT來驗證QSNY聯合TA的臨床效果；第三，本文發現了QSNY聯合TA治療黃褐斑最有效的療程和頻率，然而沒有文章研究不同劑量的TA對黃褐斑的治療是否產生影響；最后，由于黃褐斑是一個與紫外線照射相關的疾病，所有納入試驗都沒有針對治療時的季節進行有效控制，這可能導致試驗結論產生偏倚。

綜上，QSNY聯合TA治療黃褐斑優于單一的QSNY療法，TA可以增強QSNY的臨床效果，減少黃褐斑復發率，同時減少由QSNY引起的一系列副作用。為了進一步驗證TA在黃褐斑治療中的作用，其具體劑量、使用療程還需進一步探索，基于多中心、不同人種的RCT有待進一步研究。

[收稿日期]2017-04-18

[修回日期]2017-05-26

編輯/李陽利endprint