抗病理性瘢痕中藥單體的應用研究進展

孫燕　連娜琦　李泰平

[摘要]瘢痕是創傷愈合過程中一種正常的生理反應，但過度修復導致病理性瘢痕的形成，從而會影響皮膚美觀及造成功能障礙，影響患者的身心健康。由于病理性瘢痕形成機制尚未完全明確，目前依然缺乏有效的防治方法。近幾年，中藥單體防治病理性瘢痕的實驗研究逐漸增多。本文擬就目前常用于抗病理性瘢痕的中藥單體及其作用機制作一綜述，為中藥單體治療瘢痕研究提供參考。

[關鍵詞]病理性瘢痕；增生性瘢痕；瘢痕疙瘩；作用機制；中藥單體；綜述

[中圖分類號]R619⁺.6 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2017）06-01 33-04

病理性瘢痕是人體皮膚創傷后組織過度增生修復的結果，主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，是創傷后最常見的并發癥，其發生機制至今尚未完全明確，現代細胞生物學和分子生物學的研究表明，成纖維細胞（Fibroblast，FB）是參與瘢痕形成的主要效應細胞，其表現出的高增殖低凋亡的特性與病理性瘢痕形成密切相關。目前依然缺乏有效的防治方法，現治療多采用外用抗瘢痕藥品、瘢痕內激素注射、壓力療法、激光治療、瘢痕局部放射治療（適用于瘢痕疙瘩）等，但仍存在復發率高、副作用大、依從性差等情況。近年來，隨著分子生物學的快速發展和藥物有效成分提取技術的成熟應用，人們從中藥中提取抗瘢痕增生的有效成分并進行實驗研究和臨床應用的文獻。也越來越多。本文就近年來中藥單體抗瘢痕的實驗研究作一綜述，為中藥單體防治瘢痕的進一步研究提供參考。

1積雪草苷

積雪草苷（Asiatieoside）又稱積雪草甙，為傘形科植物積雪草全草中提取的白色針狀結晶，分子式C₄₈H₇₈O₁₉。目前對該單體的研究很多，以積雪草苷為主要藥物的膚康片、積雪草苷霜軟膏等已經應用于臨床，并取得了較好的治療效果。目前已證實轉化生長因子β₁（Transforminggrowth factor-β₁，TGF-β₁）是與瘢痕疙瘩形成最為密切的細胞因子，它能夠促進成纖維細胞細胞增殖和膠原等細胞外基質的形成，同時還可抑制蛋白酶和基質酶的活性，從而促進細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）的沉積。體外實驗研究發現積雪草苷可抑制人增生性瘢痕成纖維細胞（Human hypertrophic scar fibroblasts，HSFs）的增殖、膠原合成及減少TGF-β₁的表達，其機制可能與TGF-β/smad信號轉導通路有關。最新研究還認為積雪草苷具有促進傷口愈合和抑制瘢痕形成的雙重作用。臨床上，李燕、何旭光采用局部注射曲安奈德和積雪苷，與單獨使用曲安奈德封閉治療相比，療效更好，復發率更低，田菲采用曲尼司特聯合積雪草苷治療肥厚性瘢痕都取得了滿意的臨床效果，且無不良反應，值得臨床推廣使用。

2苦參堿

苦參堿（Matrine，Mat）是由豆科植物苦參的干燥根、植株、果實經乙醇等有機溶劑提取制成的生物堿，分子式C₁₅H₂₄N₂₀。研究發現苦參堿可以抑制瘢痕成纖維細胞的增殖，進一步研究指出，苦參堿能使瘢痕組織中成纖維細胞中凋亡相關因子bax表達上調，p53和bcl-2表達下調，從而發揮促進瘢痕成纖維細胞的凋亡的作用。正常情況下，傷口愈合過程ECM沉積和降解處于動態平衡中，一旦平衡被打破，異常瘢痕形成，將影響愈后外觀甚至功能。增生性瘢痕組織學特性即成纖維細胞持續增殖、活化產生含有Ⅰ、Ⅲ膠原為主的ECM過度沉積。基質金屬蛋白酶（Matrixmetalloproteinases，MMPs）是EeM降解的關鍵酶。陳小婷等觀察不同濃度苦參堿對體外培養系中HSFs的MMPs表達的影響，發現苦參堿可增加HSFs中MMP-1、MMP-9的表達，這為苦參堿治療增生性瘢痕提供理論依據和參考。

3丹參酮ⅡA

丹參酮Ⅱ A（Tanshinone Ⅱ A）是從唇形科植物丹參的干燥根及根莖中提取出的二蔽醌類化合物，分子式C₁₉H₁₈O₃。劉嘉楠等應用丹參酮Ⅱ A磺酸鈉注射液對于燒傷植皮創面的患者，能夠促進創面愈合，減輕瘢痕形成。另有最新研究發現在常氧和低氧下，丹參酮ⅡA磺酸鈉對瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖均有抑制作用，并能夠影響促纖維化因子的表達，其在瘢痕疙瘩的治療方面具有良好的應用前景。

4漢防己甲素

漢防己甲素（Tetrandrine，TET），又名粉防己堿，系千金藤屬防己科植物粉防己的主要生物活性成分，屬雙芐基異喹啉類化合物，分子式C₃₈H₄₂42N₂₀₆。曹治東等體外實驗顯示TET在2～8mg/L之間可明顯抑制HSFs的增殖，使成纖維細胞分裂停滯于G₂～M期，抑制細胞分裂，降低成纖維細胞外膠原蛋白量且具有明顯劑量及時間依賴性。

5大黃素

大黃素（Emodin）為蓼科植物虎杖、大黃的干燥根莖中提取出的一種有效成分，分子式C₁₅H₁₀O₅，既往研究發現大黃素可抑制肺、腎成纖維細胞的增殖并阻礙其正常的細胞周期。近年來，大黃素對增生性瘢痕的作用進一步得到關注。陶英霞等發現兔耳增生性瘢痕模型用藥后大黃素組與對照組相比，硬度、TGF-β₁及白介素-1表達水平明顯降低，電鏡觀察，大黃素組瘢痕成纖維細胞及細胞器減少，膠原纖維溶解。劉漪淪等研究發現大黃素能夠抑制HSFs的增殖活力、誘導細胞死亡，且呈劑量依賴性，其機制可能與其抑制胞外信號調節激酶1/2磷酸化及髓樣細胞白血病1和受體相互作用蛋白激酶1的蛋白表達有關。endprint

6血竭素

血竭素（Dracorhodin）為棕櫚科植物麒麟竭果實中滲出的樹脂血竭的主要有效成分，分子式C₁₇H₁₅O₃。ZhangP等發現血竭素能夠通過促進caspase-3表達誘導HSFs凋亡。另有研究發現血竭素高氯酸鹽可以明顯抑制成纖維細胞增殖，并且阻滯細胞增長周期，并能促進caspase-3的表達。這說明血竭素治療瘢痕可能是通過抑制瘢痕成纖維細胞增殖促進其凋亡實現的。

7姜黃素

姜黃素（Curcumin）是從姜科、天南星科中姜黃等植物的根莖中提取的一種二酮類化合物，分子式C₂₁H₂₀O₆。孫晶等研究發現姜黃素能抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖，并使細胞周期停滯在G1期，其機制與抑制核轉錄因子kB信號轉導通路的活化有關。周曙研究發現姜黃素能夠通過下調Bcl-2蛋白表達、上調Bax蛋白表達，升高Caspase-9、Caspase-3活性，并能夠選擇性的抑制HSFs細胞的增殖，促進增生性瘢痕中成纖維細胞凋亡。袁繼超研究還發現姜黃素能夠通過抗炎作用抑制膠質瘢痕細胞內成分神經膠原纖維酸性蛋白表達，通過抑制轉錄因子減少膠質瘢痕細胞外成分硫酸軟骨素蛋白多糖表達，其抑制膠質瘢痕形成的作用機制主要是通過聯合抑制細胞內外成分實現的，其具體作用靶點還需進一步研究。

8齊墩果酸

齊墩果酸（Oleanolic acid）是從龍膽科植物獐牙菜屬的青葉膽全草或女貞子的果實中分離提取而得一種五環三萜類化合物，分子式C₃₀H₄₈O₃。陳劍研究發現齊墩果酸可通過提高MMP-1、MMP-2含量，顯著降低Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原的表達及下調TIMP-1 mRNA的表達，此外，齊墩果酸還能呈劑量依賴性地促進Caspase-3，Caspase-9表達及降低P311基因表達，誘導成纖維細胞凋亡及分化，從而證實齊墩果酸在整體動物水平能夠治療性的抑制瘢痕的形成。Wei等采用不同濃度的齊墩果酸局部注射入兔耳增生性瘢痕內，連續注射22d后發現隨著劑量的增加其抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原及TGF-β₁的表達越來越顯著，其機制與TGF-β/smad信號轉導通路有關。

9青蒿琥酯

青蒿琥酯（Artesunate）是菊科植物黃花菊科植物黃花蒿葉中提取分離得到具有過氧橋結構的倍半萜內酯化合物，分子式C₁₉H₂₈O₈。唐黎黎研究發現青蒿琥酯能抑制HSFs增殖，其可在mRNA及蛋白水平下調瘢痕上皮細胞TGF-β₁和整合素β₁的表達，并上調MMP 1的表達，且呈現濃度依賴性。高彥晨利用含有青蒿琥酯的復方青珠抗瘢痕膏研究發現其能抑制瘢痕組織中Ⅰ型膠原的沉積，并在一定程度上促進Ⅲ型膠原的分泌，改善小型豬瘢痕組織中膠原的排列及Ⅰ、Ⅲ型膠原的比例。李戰等研究證實青蒿琥酯能下調HSFs中Smad3的mRNA及蛋白水平，通過抑制結締組織生長因子，促進MMP-1表達和抑制Smad3的表達從而減少膠原沉積，這可能是其抑制增生性瘢痕的機制之一。

10人參皂苷Rg3

人參皂苷Rg3（Ginsenoside Rg3）是從五加科植物人參的根中提取的一種稀有的單體成分，分子式C₄₂H₇₂O₁₃。已知人參皂苷Rg3在多種炎癥疾病中具有抗炎作用，且人參皂苷Rg3可抑制病理性瘢痕形成，另有研究觀察人參皂苷Rg3病理性瘢痕組織中TNF-α和IL-β₁表達的影響，人參皂苷Rg3在創面愈合早期及時干預，可抑制兔耳增生性瘢痕組織中炎癥因子TNF-α和IL-β₁的表達，減少瘢痕的形成，提示其抗瘢痕作用可能與抑制炎癥反應有關。此外，有關人參皂苷Rg3抗瘢痕增生機制主要集中于對成纖維細胞增殖及凋亡及對病理性瘢痕的后期干預等方面。

11芍藥苷

芍藥苷（Paeoniflorin）存在于毛莨科植物芍藥干燥根中的提取物中，屬單萜類糖苷白色無定形粉末化合物，是芍藥的主要單體活性成分，分子式C₂₃H₂₈O₁₁。許志榮研究發現芍藥苷能增加增生性瘢痕成纖維細胞中基質金屬蛋白酶抑制劑2的表達，并能誘導增生性瘢痕成纖維細胞自噬的發生。趙元元研究發現一定濃度的芍藥苷可抑制增生性瘢痕及正常皮膚成纖維細胞的增殖，減少Ⅰ型膠原的分泌及α-平滑肌肌動蛋白的表達，還能減少增生性瘢痕成纖維細胞TCF-β₁的自分泌，但是對正常皮膚成纖維細胞TGF-β₁的自分泌卻沒有明顯的影響，提示芍藥苷對增生性瘢痕的形成可能有抑制作用。

12白藜蘆醇

白藜蘆醇主要存在于葡萄、虎杖、花生及桑椹等植物中，屬非黃酮類的多酚化合物，分子式為C₁₄H₁₂O₃。動物實驗證實白藜蘆醇通過抗炎及抑制成纖維細胞增殖，有效預防腹部、關節、椎板等外科手術后瘢痕組織粘連。鹿曉蘭進一步研究發現，白藜蘆醇主要通過抑制TGF-β₁、磷脂酰肌醇-3激酶、mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）作用，抑制下游信號的活化，從而抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖。

13總結

除上述介紹的中藥單體外，川芎嗪、辣椒素、薯蕷皂苷、蘆薈素、蛇床子素、金雀異黃酮、水飛薊素、白樺脂醇及迷迭香酸等都可以通過抑制成纖維細胞增殖或/和誘導其凋亡的途徑來抑制病理性瘢痕的形成和發展。中藥防治瘢痕具有獨特的優勢，如副作用小、成本低、可以免除激素等藥物長期使用帶來的不良影響等。隨著中藥現代化進程的不斷加快，從中提取中藥有效成分及單體，運用分子生物學和現代藥理學工具，中藥單體藥理作用的研究也不再局限于藥物對瘢痕FB的增殖、膠原合成等方面，而是逐漸深入到對各類細胞因子和遞質、細胞內信號傳導等的影響和作用，研究向深層次的分子、基因水平發展。今后希望能夠進一步明確抗瘢痕藥物的作用靶點，從而篩選或結構優化得到更加低毒高效的中藥單體并成功應用于臨床，還有待繼續探索。

[收稿日期]2016-12-25

[修回日期]2017-05-09

編輯/張惠娟endprint